血脂異常和脂蛋白異常血癥

重點難點

掌握

分型、臨床表現(xiàn)、診斷標準和治療原則

熟悉

脂蛋白分類、篩查標準和常用藥物

了解

危險評估的方法、藥物聯(lián)用原則和特殊人群血脂管理

不同ASCVD危險人群降LDL-C/非-HDL-C治療達標值（mmol/L）

t  調(diào)脂首選他汀類藥物

?  建議根據(jù)病人血脂基線水平使用中等強度他汀作為起始劑量，根據(jù)個體療效和耐受情況調(diào)整劑量；若TC水平不能達標，考慮與其它藥物（如依折麥布）聯(lián)合使用，可獲得安全有效的調(diào)脂效果

?  經(jīng)他汀治療后，如非-HDL-C仍不達標，可考慮與貝特類藥物或高純度魚油制劑聯(lián)合使用。當血清TG≥1.7mmol/L時，首先應用非藥物干預措施，包括治療性飲食、減輕體重、減少飲酒、戒烈性酒等。對于嚴重高TG血癥（空腹TG≥5.7mmol/L）病人，應首先考慮使用降TG和VLDL-C的藥物（如貝特類、高純度魚油或煙酸）。對于HDL-C＜1.0mmol/L病人，主張控制飲食和改善生活方式

治療性生活方式干預

t  血脂異常明顯受飲食和生活方式影響。控制飲食和改善生活方式是治療血脂異常的基礎(chǔ)措施。無論是否選擇藥物治療，都必須堅持生活方式干預

?  飲食控制：改善飲食結(jié)構(gòu)，根據(jù)病人血脂異常的程度、分型以及性別、年齡和勞動強度等制訂食譜

?  增加運動：每天30min中等強度代謝運動，每周5～7天，保持合適的體重指數(shù)（BMI:20.0～23.9kg/m2）。對于ASCVD病人應通過運動負荷試驗充分評估其安全性

?  其他：戒煙、限鹽、限制飲酒、禁烈性酒

藥物治療

t  他汀類：他汀類藥物競爭性抑制體內(nèi)CH合成限速酶（HMG-CoA還原酶）活性，減少CH合成，同時上調(diào)細胞表面LDL受體，加速LDL分解代謝，還可抑制VLDL合成?？娠@著降低血清TC、LDL-C和ApoB，也在一定程度上降低TG，并輕度升高HDL-C。他汀類降低冠心病死亡率和病人總死亡率。他汀治療后，LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件相對危險降低20%。他汀治療也能使基線CH不高的高危人群受益

t  他汀類藥物適用于高CH血癥、混合性高脂血癥和ASCVD。目前國內(nèi)臨床常用的他汀和每天劑量范圍：洛伐他?。╨ovastatin，10～80mg），辛伐他?。╯imvastatin，5～40mg），普伐他?。╬ravastatin，10～40mg），氟伐他汀（fluvastatin，10～40mg），阿托伐他?。╝torvastatin，10～80mg），瑞舒伐他?。╮osuvastatin，10～20mg）。不同種類與劑量的他汀降CH幅度存在較大差別

t  腸道CH吸收抑制劑

?  依折麥布（ezetimibe）口服后被迅速吸收，結(jié)合成依折麥布葡萄醛甘酸，作用于小腸細胞刷狀緣，抑制膽固醇和植物固醇吸收。適用于高CH血癥和以TC升高為主的混合性高脂血癥，單藥或與他汀類聯(lián)合使用

t  普羅布考

?  普羅布考（probucol）滲入到LDL顆粒核心中影響脂蛋白代謝，促進LDL通過非受體途徑清除，降低TC和LDL-C。普羅布考明顯降低HDL-C，但被認為可改變后者的結(jié)構(gòu)和代謝，提高其逆向轉(zhuǎn)運CH的能力。適用于高CH血癥，尤其是HoFH和黃色素瘤病人

t  膽酸螯合劑

?  屬堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽汁酸不可逆結(jié)合，阻斷膽酸的腸肝循環(huán)，促使膽汁酸隨糞便排出，減少CH的重吸收。適用于高CH血癥和以TC升高為主的混合性高脂血癥

t  貝特類

?  激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和LPL，降低血清TG、升高HDL-C水平，促進VLDL和TG分解以及CH的逆向轉(zhuǎn)運。適用于高TG血癥和以TG升高為主的混合型高脂血癥

t  煙酸類

?  煙酸（nicotinicacid）也稱維生素B₃，其調(diào)脂作用可能與抑制脂肪組織中酯酶活性、減少游離脂肪酸進入肝臟、減少VLDL分泌有關(guān)。大劑量使用時可降低TC、LDL-C和TG，升高HDL-C。適用于高TG血癥和以TG升高為主的混合型高脂血癥，糖尿病病人一般不宜使用。阿昔莫司副作用較少

t  高純度魚油制劑

?  魚油主要成分為n-3長鏈多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，其調(diào)脂機制尚不清楚，降低TG和輕度升高HDL-C，對TC和LDL-C無影響。適用于高TG血癥和以TG升高為主的混合型高脂血癥

t  新型調(diào)脂藥物

?  ApoB₁₀₀合成抑制劑：米泊美生（mipomersen）是針對ApoBmRNA的反義寡核苷酸，通過抑制ApoB轉(zhuǎn)錄減少VLDL合成和分泌，可使LDL降低25%

t  新型調(diào)脂藥物

?  前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑：通過抑制PCSK9阻止LDL受體降解，從而促進LDL-C的清除。臨床研究顯示，PCSK9單抗單獨或與他汀聯(lián)合使用均明顯降低血清LDL-C（40%～70%），同時改善HDL-C、Lp（a）等指標

?  微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑：洛美他派（lomitapide）于2012年被FDA批準上市，主要用于治療HoFH，可使LDL-C降低達40%。不良反應發(fā)生率較高，主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高和脂肪肝

t  中藥

?  治療基本原則是化痰、活血、理氣。具有調(diào)脂作用的中藥有山楂、苦丁、絞股藍、石菖蒲等，可選用具有降脂作用的中成藥有血脂康、脂必妥、蒲參膠囊等。中藥可與其它調(diào)脂藥物聯(lián)用

t  調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用

?  聯(lián)合應用的優(yōu)勢在于提高血脂達標率和降低不良反應發(fā)生率。聯(lián)合方案須依據(jù)病人血脂異常的分型、藥物調(diào)脂作用機制以及藥物的其他作用特點等制定，多由他汀類與另一種作用機制不同的調(diào)脂藥物組成

?  他汀類與依折麥布：高CH血癥病人如對中等強度他汀治療血脂不達標或不耐受，可考慮聯(lián)合應用依折麥布

?  他汀類與貝特類：他汀類與貝特類聯(lián)用能更有效降低LDL-C和TG水平，同時升高HDL-C，尤其適用于高危心血管病病人他汀治療后仍存在TG或HDL-C控制不佳者。他汀與非諾貝特聯(lián)用可使高TG伴低HDL-C血癥病人心血管獲益

t  他汀與n-3脂肪酸

?  可用于治療混合型高脂血癥，不增加各自的不良反應。由于大劑量n-3不飽和脂肪酸可增加出血風險，不宜長期應用

其他治療措施

t  脂蛋白血漿置換

?  是FH（尤其是HoFH）的重要輔助治療措施，可使LDL-C降低55%～70%。最佳治療頻率為每周1次。也用于極個別對他汀類藥物過敏或不能耐受的嚴重難治性高膽固醇血癥者。該治療價格昂貴，有創(chuàng)且存在感染風險

t  手術(shù)治療

?  對極嚴重的高膽固醇血癥，如HoFH或?qū)λ幬餆o法耐受的嚴重高膽固醇血癥病人，可考慮手術(shù)治療，包括部分回腸末段切除術(shù)、門腔靜脈分流術(shù)和肝臟移植術(shù)等

治療過程的監(jiān)測

t  調(diào)脂治療一般是長期的，甚至是終生的。不同個體對同一治療措施或藥物的療效和副作用差異很大，應嚴密監(jiān)測血脂水平及其它相關(guān)指標。非藥物治療者，開始3～6個月應復查血脂，如達標則繼續(xù)非藥物治療，但仍需每6～12個月復查1次。首次服用調(diào)脂藥物者，應于用藥6周內(nèi)復查血脂、轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶；如血脂達標且無不良反應，逐步減為每6～12個月復查1次；如血脂未達標且無不良反應，每3個月復查1次。如治療3～6個月血脂仍未達標，應調(diào)整藥物劑量或種類，或聯(lián)合應用不同作用機制的調(diào)脂藥物。每次調(diào)整藥物種類或劑量均需在6周內(nèi)復查血脂、轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶

特殊人群血脂異常的管理

t  糖尿病

?  糖尿病合并血脂異常主要表現(xiàn)為TG升高、HDL-C降低、LDL-C升高或正常。調(diào)脂治療可以顯著降低糖尿病病人發(fā)生心血管事件的危險。糖尿病病人血脂異常應按照ASCVD危險評估流程進行危險分層干預管理，并根據(jù)心血管疾病危險程度確定LDL-C達標值。40歲及以上糖尿病病人血清LDL-C水平應控制在2.6mmol/L以下、HDL-C在1.0mmol/L以上。用藥首選他汀類藥物，如合并高TG伴或不伴低HDL-C者，可采用他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應用

t  高血壓

?  調(diào)脂治療能夠使多數(shù)高血壓病人獲益，特別是在減少冠心病事件方面。對于收縮壓＞143.5mmHg的亞組人群，他汀與降壓藥聯(lián)合應用，使心血管危險下降更為顯著。中等危險的高血壓病人均應啟動他汀治療，根據(jù)不同危險程度確定調(diào)脂達標值

t  代謝綜合征

?  代謝綜合征的主要防治目標是預防ASCVD以及2型糖尿病，對已有ASCVD者要預防心血管事件再發(fā)。原則上應先啟動生活方式治療，如果不能達標，則應針對各個組份采取相應藥物治療。代謝綜合征血脂代謝紊亂的治療目標是LDL-C＜2.6mmol/L、TG＜1.7mmol/L、HDL-C≥1.0mmol/L

t  慢性腎臟疾病（CKD）

?  CKD常伴隨血脂代謝異常并促進ASCVD的發(fā)生。在可耐受的前提下，推薦CKD病人接受他汀類治療。治療目標：輕、中度CKD者LDL-C＜2.6mmol/L，非-HDL-C＜3.4mmol/L；重度CKD、CKD合并高血壓或糖尿病者LDL-C＜1.8mmol/L，非-HDL-C＜2.6mmol/L。推薦中等強度他汀類治療，必要時聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑

? CKD病人是他汀類引起肌病的高危人群，發(fā)病風險與他汀劑量密切相關(guān)，故應避免大劑量應用。中等強度他汀治療LDL-C不能達標時，推薦聯(lián)合應用依折麥布。貝特類可升高肌酐水平，在中重度CKD病人中與他汀聯(lián)用時，可能增加肌病風險

本章小結(jié)：

t  血脂異常（dyslipidemia）通常指血清中膽固醇（CH）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低。由于在血漿中脂質(zhì)以脂蛋白的形式存在，血脂異常表現(xiàn)為脂蛋白異常血癥（dyslipoproteinemia）

t  原發(fā)性血脂異常原因不明，是遺傳與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，而繼發(fā)性血脂異常多源于一些疾病通過不同機制影響脂質(zhì)或脂蛋白的合成、轉(zhuǎn)運或代謝等環(huán)節(jié)，或者些藥物長期應用

t  黃色瘤、早發(fā)性角膜環(huán)和眼底改變以及動脈粥樣硬化是血脂異常的臨床表現(xiàn)。血脂異常的診斷采用《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》關(guān)于我國血脂合適水平及異常分層標準，需要與其他疾病伴發(fā)的癥狀相鑒別。治療血脂異常要根據(jù)ASCVD危險程度決定干預策略，將降低LDL-C作為首要干預靶點，調(diào)脂首選他汀類藥物

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