阿爾茨海默病藥物的研發(fā)稱得上是各大藥企的“噩夢”，紛紛敗北。甘露寡糖二酸（GV-971）是一種或可改善阿爾茨海默病患者認知的新藥。2020年9月，發(fā)表在《Alzheimers Res Ther》的在中國進行的II期臨床研究顯示，對于輕中度阿爾茨海默病患者，GV-971安全且耐受性良好。

在全球范圍內，大約3560萬人患有癡呆癥，預計到2030年這一數(shù)字將加倍，2050年將超過3倍。2010年阿爾茨海默病患病人數(shù)估計為569萬，發(fā)病率為6.25例/1000人-年。

目前已有的阿爾茨海默病藥物，毫無例外都靶向了阿爾茨海默病病理生理過程中涉及到的神經遞質途徑。諸如乙酰膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（美金剛）可穩(wěn)定或減緩阿爾茨海默病患者的認知、功能和行為能力的下降，但不會減緩病理進展速度。

阿爾茨海默病的特征有老年斑塊、神經纖維纏結、反應性星形細胞增生和神經元變性丟失，其中，老年斑的主要組成物質為β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集。盡管臨床需求迫切，但在過去10年中，針對淀粉樣沉積物和Tau蛋白等靶點的改善病情的藥物均以失敗告終，未能證明臨床相關療效。

據(jù)報道，β-淀粉樣蛋白某些關鍵氨基酸殘基和特定結構域，在其聚集中發(fā)揮著重要和獨特的作用。從海藻中提取的海洋寡糖類分子GV-971，通過靶向β-淀粉樣蛋白多個位點抑制Aβ聚集，并使Aβ聚集體解聚為無毒單體。此外，GV-971還可通過調節(jié)腸道菌群失衡，重塑機體免疫穩(wěn)態(tài)，進而減輕腦內神經炎癥，阻止阿爾茨海默病進展。據(jù)報道，在體外和轉基因阿爾茨海默病小鼠模型中，這些作用能保護突觸的完整性，改善認知。

發(fā)表在《Alzheimers Res Ther》的該項II期臨床研究，報告了輕中度阿爾茨海默病患者使用GV-971膠囊的最佳劑量、療效和安全性結果。

該為期24周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照臨床試驗，于2011年10月24日～2013年7月10日在中國進行。

有一個4周的篩查/洗脫期，隨后是24周的治療。按照1：1：1的比例隨機分組患者，治療期分別接受GV-971 900mg、600mg或安慰劑膠囊。

主要結局指標是從基線到24周時ADAS-cog12評分評估的認知改善。次要療效結局指標包括治療24周結束時，與基線相比，CIBIC-Plus、ADCS-ADL和NPI的變化。亞組研究是評估通過氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描測量的腦葡萄糖代謝的變化。

結果顯示，與安慰劑組（N=83，變化-1.45）相比，GV-971 600mg組（N=76）和GV-971 900mg組（n=83）ADAS-cog12評分變化分別為-1.39（P=0.89）和-2.58（p=0.30）。

根據(jù)Cibic-Plus評估的治療應答者，GV-971 900mg組高于安慰劑組（92.77% vs 79.52%，P＜0.05）。在左楔前葉、右后扣帶回、雙側海馬和雙側下眼眶額葉，與安慰劑相比，GV-971 900mg亞組表現(xiàn)出對葡萄糖的腦代謝率下降更低，未校正p=0.05。

治療相關的AEs率分別為5.9%、14.3%和3.5%。

由此，作者認為，GV-971安全且耐受性良好。III期臨床研究應選用GV-971 900mg。

研究表明，GV-971穿過血腦屏障，似乎具有良好的耐受性。在健康志愿者中進行的I期研究，可以在血液中檢測到該化合物。性別和年齡對GV-971的藥代動力學（PK）曲線沒有影響。

在本II期研究中，與安慰劑相比，輕中度阿爾茨海默病患者口服GV-971 600mg或900 mg/日24周，對主要終點沒有任何顯著積極影響。然而，試驗結果提供了有關GV-971臨床療效的有用信息。

阿爾茨海默病的臨床特征是進行性認知障礙，與大腦葡萄糖代謝受損有關。事實上，大腦葡萄糖代謝降低發(fā)生在阿爾茨海默病早期，其程度和形態(tài)與癥狀嚴重程度相關。該項研究在僅分別納入7、9和9名受試者的3個亞組中發(fā)現(xiàn)，GV-971可以減緩幾個相關腦區(qū)的葡萄糖代謝損傷?？紤]到為探索性，提示GV-971對阿爾茨海默病影響大腦區(qū)域神經元功能的影響并不只是代償。

上述研究顯示，GV-971治療安全且耐受良好。大多數(shù)不良事件為感染、胃腸疾病或神經系統(tǒng)疾病。此外，與安慰劑組相比，GV-971組未發(fā)現(xiàn)上述任何一種不良事件發(fā)生率升高。

雖然主要結局指標沒有達到統(tǒng)計學顯著性，但該項II期研究仍提供了有用信息。

首先，該項研究建議，未來進行III期臨床研究時，GV-971的給藥劑量應為900mg/日。其次，安慰劑和900mg組之間ADAScog變化沒有差異表明。在未來，試驗持續(xù)時間應超過24周，以全面評估GV-971的療效。

根據(jù)該II期研究結果，未來進行III GV-971臨床研究或可將ADAS-cog12評分自基線降低至少1.4，與可變性信息一起，可以轉換為效應值（δ/δ）為0.23。假設為雙臂設計（安慰劑vs GV-971 900mg），如此III期研究可以按照315名受試者/組進行，80%的效力可以檢測治療36周時GV-971和安慰劑組變化的差異，雙面α水平為0.05。

總之，該II期試驗提供了GV-971安全且耐受性良好的證據(jù)，決定對GV-971進行III期臨床試驗，選擇劑量為900 mg。

（選題審校：田盼輝  編輯：常路）

（本文由北京大學第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學資訊編輯完成。）

參考資料：

Alzheimers Res Ther. 2020 Sep 14;12(1):110.  

A phase II randomized trial of sodium oligomannate in Alzheimer's dementia

https://pubmed.ncbi.nlm./32928279/