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17. 目前我國阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的應用存在什么困境？ 隨著幽門螺桿菌對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐藥率上升根除難度增加，耐藥率低或幾乎不耐藥的阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的已受到特別的重視。然而，目前我國臨床上應用這些抗生素面臨著困境。 （1）阿莫西林 阿莫西林的應用困境是青霉素類藥物需要皮試?？诜嗝顾氐陌踩云鋵嵑芨撸ㄓ^去35年中有1億多人次口服阿莫西林無1例死亡），國際慣例是無青霉素過敏史者口服青霉素前不要求皮試，而我國則強調(diào)皮試。國家衛(wèi)健委抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥評價委員會制訂的“青霉素皮試專家共識”（2017）強調(diào)，根據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》規(guī)定，“使用青霉素類藥物（不論口服或注射）前均需皮試，停藥72h以上，應重新皮試”。而2015年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》相關描述是“按照國家衛(wèi)生和計劃生育委員會規(guī)定，使用青霉素前均需做青霉素皮試”。 國內(nèi)、外口服阿莫西林皮試要求不一。我國規(guī)定要求過嚴，相關規(guī)定缺乏循證醫(yī)學證據(jù)（青霉素皮試假陽性率可達50%），而且這一規(guī)定究竟出自何方也不清楚（“藥典”、“衛(wèi)計委”，還是“相關專家委員會”？）。相關調(diào)查顯示，我國多數(shù)臨床醫(yī)生并未真正執(zhí)行這一規(guī)定，而是采用既往已應用過青霉素者口服阿莫西林前免皮試的策略。這一矛盾現(xiàn)狀不僅限制了阿莫西林應用，而且存在潛在醫(yī)療糾紛風險，應引起有關部門重視。為了提高我國幽門螺桿菌根除率，呼吁對口服阿莫西林前一律需皮試的規(guī)定松綁！ （2）呋喃唑酮 呋喃唑酮的應用困境是擔憂其不良反應。不良反應可分成4類：（1）周圍神經(jīng)炎；（2）溶血性貧血、皮疹（3）其他：包括頭暈、發(fā)燒、食欲不振、惡心/嘔吐等；（4）服用呋喃唑酮后飲酒可引起雙硫侖樣反應。 呋喃唑酮誘發(fā)的周圍神經(jīng)炎與其服用總量相關，總量≥9g時風險增加，0.1tid×30d (總量9g) 達5%服用者有發(fā)生周圍神經(jīng)炎風險。早年呋喃唑酮治療消化性潰瘍的研究顯示，2周服用總量7.8g，37例中無1例發(fā)生周圍神經(jīng)炎。我國根除幽門螺桿菌方案中推薦的呋喃唑酮總量為2.8g （0.1 bid×14d）, 國外推薦方案的總量為4.2g（0.1tid×14d），幾乎無或罕有周圍神經(jīng)炎報道。溶血性貧血、皮疹的發(fā)生與特異性體質(zhì)相關，與劑量無關。溶血性貧血發(fā)生與個體存在6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺陷有關，臨床罕見；皮疹呈多樣性，可伴發(fā)燒，發(fā)生率< 1%。發(fā)燒、頭暈、食欲不振、惡心/嘔吐等發(fā)生率約2%~5%，多數(shù)較輕。 包含18篇應用呋喃唑酮根除幽門螺桿菌報道的Meta分析顯示：（1）呋喃唑酮療效高，增加劑量可提高根除率，但不良反應率相應增加。（2）與不含呋喃唑酮方案相比，發(fā)熱、食欲不振發(fā)生率增加，但均為輕度，提示呋喃唑酮不良反應有限。 2018年國家藥監(jiān)局頒布了修訂呋喃唑酮片說明書公告，將呋喃唑酮限用于“難以根除的幽門螺旋桿菌感染”。鑒于呋喃唑酮根除幽門螺桿菌高效、廉價和有限的不良反應，我國幽門螺桿菌感染處理共識從未對含呋喃唑酮方案的應用設置限定。“難以根除的幽門螺桿菌感染”缺乏明確、科學的定義，這一公告可能會增加呋喃唑酮應用的困境，如何破解值得商榷。 （3）四環(huán)素 四環(huán)素應用的困境主要是其獲得性。我國有足夠的四環(huán)素產(chǎn)能（大量出口），然而，國內(nèi)銷售渠道不暢，醫(yī)院有抗生素種類限制要求，降低了臨床醫(yī)生和病人的四環(huán)素可獲得性。 主要參考文獻： 1. 國家衛(wèi)生計生委抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥評價委員會. 青霉素皮膚試驗專家共識 中華醫(yī)學雜志 2017;97:3143-4146. 2. 國家藥典委員會編. 中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2015年版） 3. Aberer W, Macy E. Moving Toward Optimizing Testing for Penicillin Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:684-685. 4. 國家藥品監(jiān)督管理局關于修訂呋喃唑酮片說明書的公告（2018年第43號） 5. Zheng ZT, Wang ZY, Chu YX, et al. Double-blind short-term trial of furazolidone in peptic ulcer. Lancet. 1985 ;1(8436):1048-9 6. Zheng ZT, Wang YB. Treatment of peptic ulcer disease with furazolidone. J Gastroenterol Hepatol. 1992;7:533-7. 7. Zhuge L, Wang Y, Wu S, et al. Furazolidone treatment for Helicobacter Pylori infection: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2018;23(2):e12468. 18. 如何評價益生菌在根除幽門螺桿菌治療中的作用？ 近些年有關益生菌在根除幽門螺桿菌治療中的輔助作用已有不少報道，然而高質(zhì)量的研究相對較少。益生菌制劑種類很多，應用劑量不一，與根除幽門螺桿菌治療聯(lián)合用藥方法未統(tǒng)一（根除治療前、后或同時服用），因此研究結果不一。 國際上有3個幽門螺桿菌感染處理的共識報告論及益生菌在根除幽門螺桿菌治療中應用，其觀點可供參考。（1）Toronto共識（2016）：不推薦在根除治療中出于增加根除率目的加用益生菌；（2）Maastricht共識（2017）：一些益生菌可能對提高幽門螺桿菌根除率有益；（3）美國消化病學學院共識（2017）：益生菌可能有應用前景，但目前的證據(jù)尚不足以推薦。我國第五次共識（2017）提出，某些益生菌可在一定程度上降低根除幽門螺桿菌治療引起的胃腸道不良反應，是否可提高幽門螺桿菌根除率尚有待更多研究證實。近3年來的報道未能夠改變上述觀點。 綜上所述，某些益生菌可減輕根除幽門螺桿菌治療引起的胃腸道不良反應已少有爭議，但是否可提高幽門螺桿菌根除率則尚需更多設計良好的研究證實。 主要參考文獻： 1. Fallone CA, Moss SF, Malfertheiner P. Reconciliation of Recent Helicobacter pylori Treatment Guidelines in a Time of Increasing Resistance to Antibiotics. Gastroenterology. 2019;157:44-53. 2. Kamiya S, Yonezawa H, Osaki T. Role of Probiotics in Eradication Therapy for Helicobacter pylori Infection. Adv Exp Med Biol. 2019;1149:243-255. 3. Dore MP, Bibbò S, Loria M, et al. Twice-a-day PPI, tetracycline, metronidazole quadruple therapy with Pylera? or Lactobacillus reuteri for treatment na?ve or for retreatment of Helicobacter pylori. Two randomized pilot studies. Helicobacter. 2019;24:e12659. 4. 劉文忠、謝勇、陸紅等. 第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告 中華消化雜志 2017;37:364-378 19. 如何評價中藥在根除幽門螺桿菌治療中的作用？ 迄今為止尚無單獨應用中藥根除幽門螺桿菌有效的報道，因此中藥主要起輔助作用。與評估益生菌一樣，評估中藥在根除幽門螺桿菌治療中的輔助作用涉及是否可提高根除率和降低根除治療不良反應2方面。 藥物被推薦用于根除幽門螺桿菌前一般需要進行系列研究，包括體外藥敏試驗、單一藥物根除幽門螺桿菌作用和聯(lián)合用藥的作用。 體外藥敏試驗是評估藥物根除幽門螺桿菌是否有效的初始研究，但中藥行藥物試驗存在困難：（1）中藥多是復方成分；（2）敏感性判斷（最低抑菌濃度，MIC）需參考應用該藥后人體中該藥物血濃度或局部濃度，中藥很難提供。由于受胃酸等因素影響，幽門螺桿菌體外藥敏試驗結果與其體內(nèi)效果并不一致。單一藥物根除幽門螺桿菌療效（清除率、根除率）可初步評估該藥體內(nèi)效果，但目前尚未見到相關報道。 目前中藥根除幽門螺桿菌治療中作用研究的報道僅限于聯(lián)合用藥, 其策略主要是用中藥替代鉍劑和根除治療結束后加用中藥。良好對照的研究表明，中藥效果稍低于或相當于鉍劑，治療結束后加用中藥18d可提高4%~6%根除率，但這些結果尚待更多研究證實。除非有鉍劑禁忌，在四聯(lián)方案中用中藥替代鉍劑的策略并不可取，因為鉍劑療效已得到充分肯定。此外，有研究提示，益生菌的療效僅在低根除率（70%）方案中得到顯示（例如從70%提高到80%），而在高根除率方案中則難以顯示（不能從90%提高到95%）。中藥也可能存在類似情況。中藥是否可降低根除幽門螺桿菌治療不良反應及其費用-效果比優(yōu)勢尚待更多研究評估。 綜上所述，目前難以完整評估中藥在根除幽門螺桿菌治療中的作用，初步研究顯示可能有應用前景，但基于目前的證據(jù)尚不足以全面推廣。 主要參考文獻： 1. 胡伏蓮、成虹、張學智等. 多中心臨床觀察荊花胃康聯(lián)合三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關性十二指腸潰瘍和胃炎療效及耐藥分析 中華醫(yī)學雜志 2012;92:679-684 2. 成虹、胡伏蓮、盛劍秋等. 荊花胃康膠丸聯(lián)合含呋喃唑酮三聯(lián)或四聯(lián)療法補救治療幽門螺桿菌感染的多中心隨機對照研究. 中華醫(yī)學雜志 2016;96:3206-3212 3. 胡伏蓮. 全國中西醫(yī)整合治療幽門螺桿菌相關病-癥共識 中華醫(yī)學雜志 2018;98:2066-2072 4. 胡伏蓮. 從整合醫(yī)學角度詮釋幽門螺桿菌感染處理原則和策略 中華醫(yī)學雜志 2019;99:1521-1522 20. 根除幽門螺桿菌治療需要遵循哪些基本原則？ 盡管根除幽門螺桿菌治療不如炎癥性腸病等疾病的治療一樣復雜，但也有一些基本原則需要遵循，包括： （1）明確有幽門螺桿菌現(xiàn)癥感染。 （2）排除漏檢上消化道腫瘤風險和抗衡因素。 （3）個體化原則：不論初次治療或補救治療，均應遵循。患者年齡、幽門螺桿菌相關疾病、是否吸煙、既往抗生素應用史（包括非根除治療和根除治療）、藥物不良反應和藥物耐受性等均是個體化治療需要考慮的因素。 （4）根除方案的選擇需要在療效、費用、不良反應和藥物可獲得性方面進行平衡。目前缺乏兼有高療效、低費用和低不良反應率的理想方案，因此只能在上述方面平衡后抉擇。 （5）除非能夠證實10d療程根除率≥90%，否則不論初治或補救治療，推薦14d療程。 （6）“最好的補救方案是提高初次治療根除率”，要盡可能提高每次根除率，而不要寄希望在根除治療失敗后再補救。 （7）質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、抗生素、鉍劑和一些有抗炎作用的中（成）藥等藥物可抑制幽門螺桿菌活度，根除治療前應用會降低隨后面的根除率。因此推薦在根除治療前至少停用PPI 2周，其他藥物4周。 （8）吸煙可降低根除率（約10%），尤其是補救治療者，建議減少吸煙或戒煙。 （9）酒精會干擾一些根除幽門螺桿菌藥物的代謝，服用甲硝唑、呋喃唑酮時飲酒會產(chǎn)生雙硫侖樣反應（面部潮紅、視覺模糊、頭痛/頭暈、惡心/嘔吐、低血壓/休克等），屬絕對禁忌。 （10）向患者解釋根除治療的重要性和提示潛在藥物不良反應，提供服藥提醒卡，有助于提高依從性。 （11）根除治療藥物可誘發(fā)消化不良，治療前消化不良癥狀嚴重者，最好先行對癥治療（避免應用PPI和鉍劑），緩解后再行根除治療。 （12）補救治療時應分析以前治療失敗的原因，采取相應對策；避免重復應用克拉霉素、左氧氟沙星，重復應用甲硝唑需要增加劑量。 （13）根除治療失敗后，建議間隔3~6個月再考慮行根除治療。 主要參考文獻： 1. 劉文忠、謝勇、陸紅等. 第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告 中華消化雜志 2017;37:364-378 2. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66:6-30 3. Suzuki T, Matsuo K, Ito H, et al. Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication. Am J Med. 2006;119:217-24. 4. Qasim A, O'Morain CA. Review article: treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16 Suppl 1:24-30. 5. 劉文忠. 努力提高幽門螺桿菌根除率 (二) 胃腸病學 2016;21:513-516 21. 多次根除幽門螺桿菌治療失敗后如何處理？ 隨著幽門螺桿菌耐藥率上升，根除治療失敗的幾率在增加中。如何提高多次治療失敗者的根除率是當今幽門螺桿菌感染處理中的熱點問題。處理這些患者的主要措施如下（圖5-16）： （1）轉(zhuǎn)至“幽門螺桿菌特殊門診”處理 設立“幽門螺桿菌特殊門診”，由富有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生規(guī)范處理很重要?！疤厥忾T診”不應限于處理多次治療失敗者，有條件的可以擴展至初治患者，只有從初次治療抓起，才能有效降低多次治療失敗者比例。 （2）分析多次治療失敗的原因， 采取相應對策 分析多次治療失敗的原因很重要，只有找到原因，采取相應措施，才能提高補救治療根除率。極大多數(shù)治療失敗的原因是耐藥，少數(shù)可能是由于依從性差、藥物不耐受等因素所致。 耐藥主要是對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星，多次治療失敗后還可選擇耐藥率低或幾乎不耐藥的阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素（可重復應用），優(yōu)化甲硝唑劑量后也可再次應用。此外，基于藥敏試驗結果選擇抗生素也是一種策略，但作用可能有限。 告知患者根除治療重要性和可能產(chǎn)生的潛在不良反應，提供服藥卡，有助于提高依從性。藥物不耐受需要具體分析，消化不良癥狀明顯者可先對癥處理。 （3）評估個體再次根除幽門螺桿菌 治療的獲益和風險 多次治療失敗后，耐藥就成為根除幽門螺桿菌潛在的抗衡因素，因此根除治療的獲益和風險需要再次評估。胃MALT淋巴瘤、有并發(fā)癥史的消化性潰瘍、有胃癌高風險的胃炎 (嚴重全胃炎、以胃體為主胃炎或嚴重萎縮性胃炎等) 或胃癌家族史者，根除幽門螺桿菌獲益較大，無癥狀、胃癌發(fā)生低風險胃炎者（輕度非萎縮性胃炎）可暫時隨訪或用其他策略治療。 （4）為再次根除治療創(chuàng)造有利條件 根除治療失敗后，建議間隔3~6個月再考慮行根除治療；消化不良癥狀明顯者可先行對癥處理；建議戒煙。 （5）充分運用各種可提高根除率的策略 下列策略可提高根除率：①選擇2種低耐藥或不耐藥抗生素組合的方案：阿莫西林+呋喃唑酮、四環(huán)素+呋喃唑酮或阿莫西林+四環(huán)素。②重視阿莫西林應用：既往青霉素皮試陽性者可酌情再次皮試，或用頭孢呋辛替代阿莫西林。③適當增加抗生素劑量：阿莫西林2g/d增至3g/d, 呋喃唑酮0.2g/d增至0.3g/d，可提高根除率。未應用過高劑量（1.6g/d）甲硝唑者, 阿莫西林+甲硝唑（高劑量）和四環(huán)素+甲硝唑（高劑量）組合方案仍能獲得高根除率。增加抗生素劑量會增加不良反應。④重視PPI選擇: 選擇第二代PPI如艾司奧美拉唑、雷貝拉唑，適當增加劑量，尤其是應用含阿莫西林方案時。⑤增加后續(xù)治療：根除治療結束后，可給予一定療程有抗幽門螺桿菌、“養(yǎng)胃”作用的中成藥或依卡倍特鈉等，作為后續(xù)治療。 （6）其他策略的應用 解決持續(xù)感染者存在的問題：①心理負擔：擔憂發(fā)生嚴重疾病，可采取解釋、應用其他治療或預防策略等處理；擔憂傳染給家人，宣傳避免或減少家庭內(nèi)傳播相關知識。②相關疾病處理：消化性潰瘍出血預防可用PPI等維持；消化不良可行對癥治療；胃癌預防采取定期隨訪、適當補充抗氧化劑等措施。
主要參考文獻： 1. 劉文忠、謝勇、陸紅等. 第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告 中華消化雜志 2017;37:364-378 2. Liang X, Xu X, Zheng Q, et al. Efficacy of bismuth-containing quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections in a prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:802-7. 3. Chen Q, Zhang W, Fu Q, et al. Rescue Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Randomized Non-Inferiority Trial of Amoxicillin or Tetracycline in Bismuth Quadruple Therapy. Am J Gastroenterol. 2016;111:1736-1742. 4. Zhuge L, Wang Y, Wu S, et al. Furazolidone treatment for Helicobacter Pylori infection: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2018;23:e12468. 5. 成虹、胡伏蓮、盛劍秋等. 荊花胃康膠丸聯(lián)合含呋喃唑酮三聯(lián)或四聯(lián)療法補救治療幽門螺桿菌感染的多中心隨機對照研究. 中華醫(yī)學雜志 2016;96:3206-3212 6. Wang Y, Wang B, Lv ZF, et al. Efficacy and safety of ecabet sodium as an adjuvant therapy for Helicobacter pylori eradication: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2014;19:372-81. |
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