PTCOG2020線上會議期間，日本大阪大學醫(yī)學系醫(yī)學物理與工程科/放射腫瘤科教授Dr. Yutaka Takahashi做了題為《碳離子治療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療骨肉瘤》的演講。介紹了腫瘤與免疫系統(tǒng)、放療如何影響免疫系統(tǒng)以及放療聯(lián)合免疫治療骨肉瘤的研究進展。質子中國將演講內容整理后與大家分享。Takahashi教授先介紹了殺死腫瘤細胞的抗腫瘤免疫應答過程，即腫瘤免疫循環(huán)過程。第一步，腫瘤發(fā)生產生的新抗原釋放，并被樹突細胞(DC)捕獲用于處理(步驟1)。接下來，樹突狀細胞向T細胞呈現MHCI和MHCII分子上捕獲的抗原(步驟2)，導致針對被視為外源或中央耐受不完全的腫瘤特異性抗原(步驟3)的效應性T細胞反應的啟動和激活。在此階段確定免疫應答的性質，其中效應性T細胞與調節(jié)性T細胞的比例的平衡是最終結果的關鍵。最后，激活的效應性T細胞(步驟4)傳遞并浸潤腫瘤床(步驟5)，特別是通過T細胞受體(TCR)與MHCI結合的同源抗原之間的相互作用識別并結合腫瘤細胞(步驟6)，并殺死特定腫瘤細胞(步驟7)。殺死腫瘤細胞釋放額外的腫瘤相關抗原(重復步驟1)，以增加后續(xù)循環(huán)中反應的廣度和深度。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫功能密切相關。免疫系統(tǒng)既具有抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，也可以導致腫瘤細胞產生免疫耐受，此過程被稱為腫瘤的免疫編輯(imunoediting)。Takahashi教授介紹道，腫瘤免疫編輯可以大致分為三個階段：消除(Elimination)，平衡(Equilibrium)和逃逸(Escape)。消除階段，免疫系統(tǒng)通過炎癥細胞因子的產生，樹突狀細胞識別腫瘤抗原或激活自然殺傷細胞來監(jiān)視和消除腫瘤細胞。 平衡階段是腫瘤與免疫系統(tǒng)達到平衡的階段，在此階段，通過免疫細胞衰竭或抑制，遺傳和表觀遺傳學變化或對免疫檢測的抵抗力來選擇腫瘤細胞。當腫瘤細胞逃脫了免疫檢測并能夠生長和擴展時，就會發(fā)生逃逸。 逃逸可以通過多種機制發(fā)生，包括免疫檢查分子的正調節(jié)，骨髓來源的抑制性細胞(MDSC)誘導的免疫抑制，Treg分泌多種抑制性細胞因子或借助腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)清除凋亡腫瘤細胞等，從而消弱針對腫瘤的免疫反應。
免疫檢查點CTLA-4和PD-1的發(fā)現者于2018年獲得諾貝爾生理或醫(yī)學獎。但免疫檢查點抑制劑在腎細胞癌的疾病反應率為27%(9/33)，在黑色素瘤的疾病反應率為18%(14/76)，在胰腺癌的疾病反應率僅為2%(1/41)。Takahashi教授介紹了日本南東北綜合醫(yī)院1例64歲乳腺癌女性患者，患者因左乳腫塊和疼痛入院，被診斷為患有多發(fā)骨、肺和淋巴結轉移的乳腺癌。其接受了局部放療，且未進行任何聯(lián)合治療，放療后所有轉移性病灶均產生了抗腫瘤反應。這種現象被稱為遠位效應(abscopal effect)。遠位效應的產生機制包括：釋放高運動組蛋白B1(HMGB1)，結合能促進樹突狀細胞抗原處理和交叉呈遞的Toll樣受體4(TLR4) ；熱休克蛋白易位到細胞表面，誘導腫瘤細胞DAMPs的釋放；鈣網蛋白易位到細胞表面，募集樹突細胞前來吞噬。此外，受到輻射損傷后存活的腫瘤細胞表面抗原表達會增加，包括細胞間黏附分子1(ICAM-1)，死亡受體Fas和主要組織相容性復合體I (MHC-I) 等，都能為T細胞識別和殺滅腫瘤細胞提供幫助。2017年，Nature Communications雜志研究了低分次放療(hypofractionation)產生“遠位效應”的機制。研究表明，8 Gy×3 fx的放療劑量可增加胞質dsDNA，激活cGAS-Sting通路，增加干擾素β釋放，激活DC細胞。DC的下游募集和CD8+T細胞的激活得以實現，并且與抗CTLA4或抗PD-1抗體協(xié)同發(fā)生了腫瘤排斥反應。而30 Gy放療劑量則減少胞質dsDNA，增加了核酸外切酶(exonuclease)，排除了腫瘤細胞干擾素β的釋放，導致DC募集和激活不足以及CD8+T細胞激活不足，故而無法與抗CTLA-4或抗PD-1抗體發(fā)揮協(xié)同作用。
多項研究探討了免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放療的效果。賓夕法尼亞大學等研究機構開展了一項I期臨床試驗，納入22例多發(fā)性4期黑色素瘤轉移患者，僅有18％的患者對CTLA-4抗體ipilimumab聯(lián)合放療產生了應答。研究同時指出放療提高了患者T細胞庫 (repertoire)的多樣性。CTLA-4屬CD28家族成員，是重要的T細胞免疫負性調節(jié)因子。PD-1可逆轉T細胞衰竭。Takahashi教授指出，目前尚不明確免疫治療是否對所有類型腫瘤的有效性，有必要進行免疫檢查點抑制劑適應證的擴展研究。已有研究表明骨肉瘤是X線抵抗的腫瘤但其對免疫檢查點聯(lián)合放療的抗腫瘤效果研究較少。正在進行的免疫檢查點抑制劑治療骨肉瘤的臨床試驗較少。Takahashi教授介紹道，“我們做了一項骨肉瘤的動物實驗，結果表明與單放療組或免疫治療組相比，10 Gy光子放療聯(lián)合雙免疫檢查點抑制劑可在骨肉瘤實驗小鼠引起局部和遠處效應(distant effect)?！?/span>
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