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口咽部鱗狀細(xì)胞癌(OPC)的主要治療包括I-II期的放療和III-IV期的化療+放療，但相當(dāng)大比例的患者會(huì)發(fā)生放療誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)。晚期毒性反應(yīng)大部分是不可逆的，甚至是進(jìn)行性的，尤其是口腔干燥和吞咽困難會(huì)影響患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQoL)。由于放療引起毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高度依賴于正常組織的照射劑量，因此通過(guò)應(yīng)用質(zhì)子治療降低唾液腺和吞咽所涉及的解剖結(jié)構(gòu)的照射劑量，可以預(yù)防放療誘導(dǎo)的口腔干燥和吞咽困難，改善與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。
日前，來(lái)自荷蘭格羅寧根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心放射腫瘤學(xué)系的研究人員回顧了質(zhì)子治療物理學(xué)特性和劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)、在降低口咽癌患者發(fā)生放療誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)方面的臨床意義，并描述了荷蘭基于模型選擇質(zhì)子治療患者的方法。原文發(fā)表于《British Journal of Radiology》雜志上。上期與大家分享了質(zhì)子治療口咽癌的物理學(xué)特性和劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，詳情請(qǐng)見(jiàn)《質(zhì)子治療可降低口咽癌放療毒性反應(yīng)(一)：物理學(xué)特性和劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)》。本期為大家?guī)?lái)目前與光子放療相比，質(zhì)子治療口咽癌在降低放療誘導(dǎo)毒性反應(yīng)方面的臨床證據(jù)。點(diǎn)擊“閱讀原文”或聯(lián)系質(zhì)子中國(guó)小編(微信號(hào)：ProtonCN)獲取全文。 
MD安德森癌癥中心正在進(jìn)行的試驗(yàn)(NCT01893307)比較了III-IV期口咽癌IMRT(光子調(diào)強(qiáng)放療)與IMPT(質(zhì)子調(diào)強(qiáng)治療)同步化療的結(jié)果，研究的主要終點(diǎn)是晚期3～5級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。英國(guó)TORPEDdO試驗(yàn)將比較IMRT與IMPT同步化療在雙側(cè)局部晚期OPC中的療效，研究的主要終點(diǎn)是華盛頓大學(xué)物理毒性綜合評(píng)分(The University of Washington physical toxicity composite score)和治療12個(gè)月后的管飼依賴性或嚴(yán)重體重減輕。 雖然目前尚無(wú)質(zhì)子治療口咽癌臨床益處方面的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT)的數(shù)據(jù)，但已有回顧性和前瞻性隊(duì)列研究顯示質(zhì)子治療可以降低放療誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)。美國(guó)斯隆·凱特琳紀(jì)念癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的研究納入41例因唾液腺癌或皮膚鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移至唾液腺的患者，在術(shù)后接受質(zhì)子治療，結(jié)果顯示與IMRT相比，質(zhì)子治療可以更好地保護(hù)正常組織，并顯著減少放療誘導(dǎo)的急性毒性反應(yīng)：≥2級(jí)急性消化不良(5.6% vs 65.2%)，≥2級(jí)粘膜炎(16.7% vs 52.2%)，≥2級(jí)惡心(11.1% vs 56.5%)，≥1級(jí)疲勞率(38.9% vs 91.3%)。疲勞率下降可能與腦干照射劑量降低有關(guān)。MD安德森癌癥中心針對(duì)頭頸部腫瘤患者的研究表明，腦干最大照射劑量的升高與放療期間和放療后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性疲勞反應(yīng)的增加有關(guān)。在1年局部控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存期方面，IMPT和IMRT沒(méi)有差異。需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和更多的患者來(lái)確定質(zhì)子治療的低照射劑量是否可以轉(zhuǎn)化為較低的晚期毒性反應(yīng)發(fā)生率，并評(píng)估腫瘤局部控制的長(zhǎng)期效果。雖然此研究不包括OPC患者，但結(jié)果是相關(guān)的，因?yàn)樵缙贠PC患者也經(jīng)常接受單側(cè)照射，兩者的光束設(shè)置是相似的。
美國(guó)斯隆·凱特琳紀(jì)念癌癥中心的研究：IMRT(A)和質(zhì)子治療(B)治療計(jì)劃的代表性圖像。與IMRT計(jì)劃相比，質(zhì)子治療的劑量下降更為陡峭。 計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為粉紅色，圖中顯示等劑量線。 (圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)2) MD安德森癌癥中心進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，35例OPC患者接受IMPT同步化療，46例OPC患者接受IMRT同步化療。在IMPT組中，HPV陰性的患者為 5.7%，陽(yáng)性的為74.3%，未知的為20.0%，而在IMRT組中，HPV陰性的患者為4.4%，陽(yáng)性的為13.0%，未知的為82.6%。對(duì)接受IMRT的患者，在治療結(jié)束前和治療結(jié)束后的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，使用MDASI對(duì)患者的頭頸部癥狀(包括味覺(jué)、口干、吞咽/咀嚼、疲勞、疼痛、食欲、粘液、睡眠、嗜睡和困擾)進(jìn)行評(píng)分。治療期間，IMPT組患者胃造口術(shù)的比例顯著低于IMRT組(20% vs 48%)，亞急性味覺(jué)失常和亞急性、慢性食欲不振的發(fā)生率也顯著低于IMRT組。MD安德森癌癥中心Blanchard等人的研究中，50例OPC患者接受IMPT，100例OPC患者接受IMRT。結(jié)果顯示兩組患者的局部控制率、總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率相似，在≥3級(jí)皮炎或粘膜炎方面也無(wú)明顯差異。但是，IMPT組在放療后3個(gè)月，≥3級(jí)體重減輕和管飼依賴性顯著低于IMRT組，比值為0.44(18.0% vs 34.0%)，放療后1年的比值為0.23(8.0% vs 24.7%)；≥2級(jí)口腔干燥發(fā)生率也顯著低于IMRT組，比值為0.38(42.0% vs 61.2%)。上述結(jié)果表明，與IMRT相比，IMPT可顯著減少放療患者口腔干燥、管飼依賴性和嚴(yán)重體重減輕的發(fā)生率，且無(wú)損患者生存。
IMPT組與IMRT組患者的無(wú)進(jìn)展生存率。(圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)3)
賓夕法尼亞大學(xué)的研究納入64例I-IVA期OPC患者，31例患者術(shù)后接受筆形束掃描(PBS)質(zhì)子治療，33例患者術(shù)后接受容積弧形調(diào)強(qiáng)放療(VMAT)。在影響唾液分泌的多個(gè)正常結(jié)構(gòu)的照射劑量方面，質(zhì)子治療組影明顯低于VMAT組，質(zhì)子治療照射劑量的降低也轉(zhuǎn)化為臨床益處。質(zhì)子治療組的患者在放療后3～12個(gè)月內(nèi)，口腔干燥情況明顯優(yōu)于VMAT組，且在放療后6個(gè)月和12個(gè)月，在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上均存在顯著差異。此外，質(zhì)子治療組的患者在放療后3個(gè)月和6個(gè)月的牙齒問(wèn)題更少，在放療6～12個(gè)月后的身體狀況更好，而VMAT組的患者在放療12個(gè)月后，會(huì)發(fā)生頭頸部區(qū)域疼痛。MD安德森癌癥中心的Zhang等人進(jìn)行的回顧性分析，比較了接受IMRT(n=534)或IMPT(n=50)治療的OPC患者下頜骨的照射劑量和下頜骨放射性壞死的發(fā)生率。IMPT組的最小和平均下頜照射劑量明顯更低。V45-V70與骨放射性壞死的發(fā)生顯著相關(guān)，IMPT組的V5-V70顯著低于IMRT組，因此IMPT組的下頜骨放射性壞死的發(fā)生更低：2.0% vs 7.7%。
患者IMRT和IMPT計(jì)劃的劑量-體積直方圖(DVH)；每個(gè)誤差線均使用平均值的95％置信區(qū)間構(gòu)建。(圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)4)MD安德森癌癥中心Langendijk等人的研究結(jié)果表明，質(zhì)子治療在保證療效的同時(shí)，可使多個(gè)危及器官接受較低的照射劑量，從而降低急性毒性反應(yīng)的發(fā)生率(放療3個(gè)月內(nèi))，包括粘膜炎、管飼、口腔干燥和味覺(jué)失常；此外，還可以通過(guò)減少疲勞和惡心來(lái)改善患者總體健康狀況。質(zhì)子治療可降低放療后1年內(nèi)管飼和嚴(yán)重體重減輕的發(fā)生率，并可能降低下頜骨放射性壞死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。上述結(jié)果需在前瞻性研究(RCT或基于模型的臨床評(píng)估研究)中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)確定質(zhì)子治療在諸如口腔干燥和吞咽困難等晚期毒性反應(yīng)方面的益處。 小編接下來(lái)將為大家?guī)?lái)荷蘭基于模型的患者選擇與臨床評(píng)估。更多精彩，敬請(qǐng)期待。（質(zhì)子中國(guó) 編譯報(bào)道）1. Meijer TW.H, Scandurra D, Langendijk JA. Reduced radiation-induced toxicity by using proton therapy for the treatment of oropharyngeal cancer. Br J Radiol 2020; 93: 20190955. doi:10.1259/bjr.20190955.2. Romesser PB, Cahlon O, Scher E, Zhou Y, Berry SL, Rybkin A, et al. Proton beam
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