2018年1月8日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)臨床評價技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)。總局于2016年開始組織制定《指導(dǎo)原則》，2016年6月~2017年6月之間，多次開會討論《指導(dǎo)原則》，2017年7月~8月，公開征求意見，經(jīng)反復(fù)論證最終確定發(fā)布。質(zhì)子中國根據(jù)論證會上重點討論內(nèi)容并對比《<指導(dǎo)原則>征求意見稿》，整理重點內(nèi)容如下（紅字部分），請您重點關(guān)注，點擊“閱讀原文”獲取《指導(dǎo)原則》原文。

質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)臨床評價

技術(shù)審查指導(dǎo)原則（摘錄）

本指導(dǎo)原則旨在為申請人準(zhǔn)備質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床評價提供具體建議，并規(guī)范治療系統(tǒng)臨床評價資料的技術(shù)審評要求。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則適用于質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》（2002年版）醫(yī)用高能射線設(shè)備，類別代號為6832；《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年版）05放射治療器械，一級產(chǎn)品類別：01放射治療設(shè)備，二級產(chǎn)品類別：02醫(yī)用輕離子治療系統(tǒng)。治療系統(tǒng)主加速器類型為同步加速器或回旋加速器。其他類似的粒子束治療系統(tǒng)應(yīng)參照本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容。

（二）產(chǎn)品綜述信息

申請人應(yīng)對申報產(chǎn)品進(jìn)行簡要介紹，對預(yù)期臨床使用安全性、有效性有直接影響的性能參數(shù)和特征應(yīng)詳細(xì)介紹。

（三）各國上市信息綜述

申報產(chǎn)品在各國上市時間、累積銷售量、累計治療病人數(shù)量、治療的腫瘤部位、腫瘤類型、治療效果、不良反應(yīng)情況（重點關(guān)注與產(chǎn)品技術(shù)/ 故障/ 誤操作相關(guān)的不良事件）等信息。

（四）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息

（五）申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的對比分析

對于申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的差異：應(yīng)有充分的證據(jù)（包括臨床試驗信息）證明申報產(chǎn)品這些不同的技術(shù)特性不劣于同品種產(chǎn)品的安全性和有效性。這些差異在本質(zhì)上不會增加潛在傷害、形成新的安全性問題、增加無效治療的可能性。

申報產(chǎn)品與擬對比產(chǎn)品的適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計、生產(chǎn)工藝、主要功能、性能指標(biāo)、軟件核心功能等有較大臨床相關(guān)的差異時，不能 作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比。

軟件核心功能差異較大，臨床相關(guān)的算法不同（如，對劑量計算，生物學(xué)模型，運動管理等造成影響），不能作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比。

（六）臨床數(shù)據(jù)收集

申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)可來自中國境內(nèi)和/ 或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、投訴和不良事件數(shù)據(jù)（重點關(guān)注：與產(chǎn)品技術(shù)/ 故障/ 誤操作相關(guān)的不良事件）和與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)等。申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。

（七）文獻(xiàn)檢索要求

文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)/ 排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)檢索后，需要確認(rèn)無關(guān)的出版物，將其排除在評價之外。以下列舉了相關(guān)出版物應(yīng)符合的標(biāo)準(zhǔn)：

（1）出版物引用了臨床數(shù)據(jù)（非實驗室數(shù)據(jù)）。

（2）Meta 分析有更高的證據(jù)等級，應(yīng)被優(yōu)先納入。

（3）僅限于用于人類的臨床數(shù)據(jù)（非動物數(shù)據(jù)）。

（八）數(shù)據(jù)分析

建議將相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分組和分析，從而總結(jié)出與待評估設(shè)備的安全性和有效性有關(guān)的信息。

1.安全性考慮

治療的總劑量、靶區(qū)外的劑量分布、定位精度、運動管理等對治療的安全性有影響。

2.有效性考慮

主要考慮：腫瘤類型和腫瘤生物學(xué)因素。臨床療效主要與腫瘤的耐輻照度有關(guān)，取決于實施的劑量。

3. 分組分類方法舉例

（1）按解剖部位分析

使用質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)治療患者時，治療的安全性、有效性和治療劑量及腫瘤解剖部位有關(guān)。在進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析時應(yīng)關(guān)注不同部位腫瘤的相關(guān)影響因素，關(guān)注重要危及器官的耐受性及毒副反應(yīng)情況，關(guān)注定位精度、固定裝置、運動管理系統(tǒng)等對治療的影響。

（2）將患者按年齡分組

例如：按兒童、成人等進(jìn)行分組討論。

國際腫瘤學(xué)界公認(rèn)，對兒童進(jìn)行質(zhì)子放射治療，取得了較好的治療效果。但質(zhì)子治療用于兒科患者治療，因涉及麻醉等技術(shù)，使用單位應(yīng)具備展開兒童治療的專業(yè)資質(zhì)。

附錄：質(zhì)子/ 碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗要求

臨床試驗醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范要求》。

臨床試驗醫(yī)療機(jī)構(gòu)在制定臨床試驗方案時，參與人應(yīng)包含放療臨床專家、醫(yī)學(xué)物理專家、統(tǒng)計學(xué)專家等。

（三）臨床試驗方法選擇

推薦采用前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗，也可根據(jù)具體情況采用單組目標(biāo)值法。如采用單組目標(biāo)值法，應(yīng)提供目標(biāo)值確定的依據(jù)。同時要注意單組目標(biāo)值法有著很大的局限性，其主要缺陷是難以從設(shè)計上控制偏倚。

（四）臨床試驗的觀察終點和評價標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗應(yīng)明確觀察終點，質(zhì)子/ 碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗的觀察終點分為安全性和有效性兩類。臨床試驗應(yīng)同時觀察安全性和有效性，觀察時間至少為放療結(jié)束后3個月。

（五）病種覆蓋范圍

臨床試驗適應(yīng)癥范圍應(yīng)涵蓋擬裝機(jī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)上市后計劃開展治療的相關(guān)病種（或部位）。建議關(guān)注質(zhì)子/碳離子治療有優(yōu)勢的病種。

按部位分：應(yīng)包含頭、頸、胸、腹、脊柱、盆腔的腫瘤。

病種選擇：應(yīng)盡可能均勻分配各部位、各病種的腫瘤。

安全性評價包括急性和晚期毒性反應(yīng)及不良事件兩方面。應(yīng)記錄放療期間和放療后產(chǎn)生的任何不良事件，采用常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）、美國腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析、總結(jié)和報告。

臨床試驗期間和放療結(jié)束后3個月隨訪期間內(nèi)發(fā)生的不良事件用于安全性評價分析。

鑒于放療的局部性特性，建議療效評價以局部控制情況為主，根據(jù)疾病的不同，合理采用臨床研究中通用的標(biāo)準(zhǔn)，如實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST、PERCIST。

有效定義為：CR+PR+SD。

完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進(jìn)展PD。

腫瘤標(biāo)志物變化、功能性成像參數(shù)變化應(yīng)作為參考因素進(jìn)行分析評價。

有效性評價樣本量計算：如果選擇單組目標(biāo)值試驗，要求雙側(cè)顯著性水平為0.05，把握度應(yīng)為80%或以上。

例如：假設(shè)試驗組預(yù)期有效率為95%，目標(biāo)值設(shè)為80%，雙側(cè)顯著性水平為0.05，把握度80%，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)計算，需要入組42例受試者。考慮10%脫落，共需要47例受試者。

若CTCAE 3級急性毒性反應(yīng)的比例超過5%、或出現(xiàn)4級、5級急性毒性反應(yīng)，臨床試驗失敗。

所有受試者應(yīng)在開展臨床試驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行隨訪，臨床試驗結(jié)束后仍需進(jìn)行定期隨訪。不同疾病在臨床試驗方案中明確隨訪的頻率及隨訪要求，以下作為參考：

（一）隨訪的時間和頻率

• 放射治療期間，至少每周觀察并記錄受試者情況

• 放射治療結(jié)束后至6個月，至少每個月隨訪1次

• 放療結(jié)束后6個月至1年，至少每3個月隨訪1次

• 放療結(jié)束后的第2、3年，至少每6個月隨訪1次

• 放療結(jié)束后的第4、5年，至少每1年隨訪1次

臨床試驗方案在執(zhí)行過程中，通常不應(yīng)該出現(xiàn)與臨床試驗方案的偏離。放療中出現(xiàn)每次中斷1天，出現(xiàn)5次以上，或每次中斷2天，出現(xiàn)2次以上的療程中斷視為方案偏離。

參照《關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號）中附件5《醫(yī)療器械臨床試驗報告范本》的要求編寫臨床試驗報告。

臨床試驗總結(jié)報告提交之后仍需對治療后6個月、1年、2年、5年的情況進(jìn)行總結(jié)，包括受試者詳細(xì)信息、病種、粒子類型、治療劑量、副作用情況、腫瘤局控率、復(fù)發(fā)率、生存期和不良事件等，并和光子治療效果進(jìn)行對比，關(guān)注碳離子治療的情況。（質(zhì)子中國 編譯報道）

信息來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局官網(wǎng)