癌癥可以說是目前威脅人類健康的最大殺手！然而即使醫(yī)學已經(jīng)非常發(fā)達，也唯獨沒有攻克癌癥！當然，這不代表所有的癌癥都非常難治愈，像一些甲狀腺癌、乳腺癌、膀胱癌等只要積極治療，治愈率幾乎在90%以上。同樣也有非常難治愈的癌癥，幾乎常生長在人們的腹部！

說到最難治的幾大癌癥肯定有胰腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌等。對付這些難治性癌癥，目前最有效的手段是手術，但是一旦缺乏手術指征，就幾乎沒有特別有效的治療手段。因此，急需發(fā)展新型的治療手段來解決這一難題！

嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T）無疑是最令人期待的治療手段之一。這項技術近年來在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展，已成功應用于多種血液惡性腫瘤的治療。

此外，在實體腫瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中也取得了一定的療效，但是少之又少，這主要是礙于靶點選擇困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋無法發(fā)揮作用等。

但國內外的學者針對CAR-T進行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點，以用于治療多種實體腫瘤。靶點選擇方面，目前應用最多的是glypican-3（主要是肝癌）和mesothelin（間皮素，可以應用于多種上皮癌癥，比如惡性間皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。

改造特殊CAR-T技術，讓晚期肝癌、胰腺癌病灶通通消失！

針對CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋無法發(fā)揮作用等問題，我國的醫(yī)學研究者想到的辦法是讓CAR-T細胞同時分泌細胞因子和趨化因子。這些因子好比給CAR-T細胞配置了一個自帶的能量馬達，能夠增強CAR-T細胞進入腫瘤內部的能力。

就在7月29日，國際知名雜志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國醫(yī)學研究者們的一項成功改造CAR-T技術的臨床研究，研究中提及的CAR-T產(chǎn)品選擇的靶點是glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN），為了使CAR-T細胞具有更強的進入腫瘤內部的能力，研究人員特地加裝了白介素7（IL-7）和趨化因子CCL19。

此次研究納入的是6例具有GPC3或MSLN表達的晚期肝細胞癌（HCC）、胰腺癌（PC）和卵巢癌（OC）患者。治療結果格外令人驚艷！

其中1例晚期肝癌患者接受了瘤內注射CAR-T治療，治療后肝臟病灶代謝基本消失。

更絕的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸?shù)腃AR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實現(xiàn)了代謝活性完全消失。

典型病例

01

具有GPC3表達的晚期肝細胞癌患者

受試者GD-G/M-001是一例具有GPC3表達的晚期肝細胞癌患者，在研究中選擇3個轉移性病變進行計算機斷層掃描（CT）引導的CAR-T細胞的瘤內注射。

CAR-T細胞注射60天后，雖然2個肺部結節(jié)的尺寸沒有顯著的改變，但在第10天時肝臟腫瘤病變（1.2×1.3cm）顯著收縮，注射GPC3-7×19 CAR-T細胞第32天后則完全消失。

患者沒有任何毒性作用，并且根據(jù) CT 上的標準實體瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1 版進行了分期評估，顯示部分緩解 (PR)。

02

具有MSLN表達的晚期胰腺癌患者

受試者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表達的晚期胰腺癌患者。該受試者進展為局部淋巴結轉移（24×33 mm）（圖c）?？?MSLN-7 × 19 CAR-T 細胞首先通過肝動脈輸注，當晚伴有高燒，沒有細胞因子釋放綜合征 (CRS) 或神經(jīng)毒性。隨后，他每1~2個月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 細胞的靜脈輸注。

直到增至CAR-T細胞輸注的5倍，CT分期顯示他在治療240天后達到完全緩解，測定的淋巴結為8.3×9.6mm，并未見其他腫大的淋巴結（圖C），患者此時病灶完全消失，保持正常狀態(tài)。

無癌家園臨床招募

好消息是，這種新型的CAR-T療法在國內已正式開始招募患者了。目前由國內幾家知名的腫瘤醫(yī)院率先進行臨床研究，評估CAR-GPC3 T細胞療法在晚期肝癌中的安全性及功效。

【入組標準（部分）】

1.年齡18~70歲;

2.至少有一個可評估的病灶;

3.標準治療后進展的患者；

其實CAR-T療法在實體瘤中的出圈研究并不局限于此，早在之前就有CAR-T療法在各實體瘤中的臨床研究，無癌家園的小編在此給大家一一回顧下，希望為各位癌友們提供新的治療選擇。

肝癌

晚期肝癌也有救！中國人專屬的CAR-T臨床試驗，再現(xiàn)曙光！

以GPC3為靶點的CAR-T細胞治療晚期肝細胞癌（HCC）的I期臨床研究結果“面世”：治療的安全性和有效性均獲得了令人期待的結果。

截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了CAR-GPC3 T細胞。所有患者均為GPC3陽性，均接受過手術治療、局部治療或全身性的系統(tǒng)治療，都攜帶乙型肝炎病毒（HBV）。

其中有2例患者獲得部分緩解（PR），所有患者6個月、1年和3年的生存率分別為50.3%、42.0%和10.5%，中位生存時間（OS）為278天（39.7周）。

典型病例

這兩例患者生存時間分別是20.5個月（圖P13）和44.2個月（圖P3），其中一例疾病穩(wěn)定的患者至今生存期將近4年！

疾病控制率達78%，國產(chǎn)CAR-T療法在肝癌領域大展拳腳

今年ASCO年會上我國醫(yī)學研究者們首次公布了靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復發(fā)/難治性肝細胞癌的最新臨床研究數(shù)據(jù)。該研究的初步數(shù)據(jù)顯示，Ori-CAR-001在GPC3陽性復發(fā)/難治性患者中表現(xiàn)出良好安全性和有效性。

截至2021年3月10日，共納入11名接受細胞輸注的復發(fā)受試者。所有受試者均患有晚期肝細胞癌，并且經(jīng)過化療、TACE（肝動脈化療栓塞術）和靶向治療均無效。9例可評估受試者中，4例達到部分緩解 (PR)，3例達到疾病穩(wěn)定 (SD)，2例出現(xiàn)疾病進展 (PD)，客觀緩解率為44%，疾病控制率達到78%。

在數(shù)據(jù)截止時，受試者007的部分緩解時間6個月，其腫瘤體積在細胞治療輸注后1個月減少了80%以上。（截至2021年6月，該受試者已超過8個月的疾病控制，隨訪仍在進行中）。受試者012是1例彌漫型、巨塊型晚期肝癌患者，曾接受過12次以上的TACE治療、放療及靶向治療，不幸的是均無效，隨后參與本研究。

在輸注CAR-T細胞后的第28天，受試者MRI結果顯示最大腫瘤直徑從最初的133毫米減少至9毫米，縮小超過93%。目前，該受試者正在接受CAR-T細胞輸注后第3個月的評估，MRI掃描顯示此腫瘤幾乎消失。此外，甲胎蛋白（AFP，原發(fā)性肝癌的特定腫瘤標志物）水平從基線值 >80,000/ng/ml 下降到第1個月的1148.9ng/ml，并在第3個月下降到746.7ng/ml輸注（正常范圍<40ng/ml），證明 Ori-CAR-001 在晚期肝癌患者中具有顯著的初步療效。

受試者012的MRI結果示意圖

在已回輸?shù)?1例患者中，Ori-CAR-001顯示出了良好的安全性和耐受性。

胃癌及胰腺癌

CAR-T挑戰(zhàn)實體瘤！治療胃癌及胰腺癌有效率達33%

在實體腫瘤領域，中國取得了備受世界矚目的成績，研發(fā)出了國際上首個靶向Claudin18.2的實體瘤CAR-T療法。

Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點?；诖?，中國研究人員開發(fā)了國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細胞。

2019 ASCO年會上,CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數(shù)據(jù)更新顯示，靶向claudin18.2 CAR T細胞治療12例轉移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未發(fā)生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經(jīng)毒性。11例評估對象中：1例(胃腺癌)完全緩解；3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分緩解；5例病情穩(wěn)定；2例病情進展；總客觀緩解率為33.3%。

并且，CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示，靶向Claudin18.2的CAR-T細胞在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤，且沒有發(fā)生脫靶毒性。

卵巢癌

2月18日，國際一流學術期刊《癌癥免疫治療雜志》刊登了關于中國醫(yī)學研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗體用于實體腫瘤治療的研究成果。臨床數(shù)據(jù)顯示，一名晚期難治性卵巢癌患者采用這種治療手段后，無進展生存5個月，生存達17個月。

結果表明，CAR-T細胞與阿帕替尼的組合將成為治療晚期/難治性卵巢癌的新治療方法。

抗癌有效率達72%，CAR-T技術打破實體瘤壁壘

在2019年的美國癌癥研究學會（AACR）年會上，一款靶向間皮素的新型CAR-T細胞技術，吸引了眾人的目光，其療效數(shù)據(jù)可謂是讓人眼前一亮。

【研究背景】

這項臨床試驗共納入21例既往經(jīng)其他治療均失敗的復發(fā)難治的間皮素表達陽性的晚期實體瘤患者，其中包括晚期惡性間皮瘤19例，晚期肺癌1例，晚期乳腺癌1例。所有患者均接受LcasM28z聯(lián)合PD-1抗體治療。

LcasM28z是由紀念斯隆凱特琳癌癥中心胸外科副主任Adusumilli及其團隊利用第二代激活CD28全人類間皮素CAR-T細胞加以Icaspase-9安全基因所研制而來。而且絕大多數(shù)患者在CAR-T治療前接受過大劑量化療清髓預處理。需要注意的是，此操作必須在非常有經(jīng)驗的頂尖大醫(yī)院進行，需要高度預防感染。

【研究成果】

接受治療38周后，21例患者中有13例的外周血中依然可以檢測到持續(xù)存在的CAR-T細胞。有11例患者順利完成CAR-T注射及至少3個療程的PD-1治療。經(jīng)過至少3個月的隨訪，11例患者中，有8例患者腫瘤明顯縮小，甚至包括2例患者PET-CT提示腫瘤完全消失，總體緩解率高達72%。

無癌家園臨床招募

目前，無癌家園正在對一款CAR-T細胞療法進行招募，主要是關于晚期實體瘤的臨床研究。

其中涵蓋14大癌種，包括結直腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、腎癌、卵巢癌、子宮癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、滑膜肉瘤、頭頸癌。

具體的入排標準可詳情咨詢無癌家園醫(yī)學部，會進行詳細的醫(yī)學評估。

CAR-T療法的獲批將為中國患者帶來更多臨床獲益

阿基侖賽注射液獲批上市，瑞基侖賽注射液即將獲批，首先對符合其適應癥的患者又增加了一種新的治療選擇，也就多了一份治愈的希望。

其次，越來越多的CAR-T產(chǎn)品獲批意味著CAR-T療法已經(jīng)被國內環(huán)境所接納，未來更多CAR-T產(chǎn)品或適應癥的研發(fā)及審批都將得到提速。

我們期待著，越來越多的臨床前/臨床試驗數(shù)據(jù)能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示CAR-T細胞療法治療晚期血液腫瘤及實體瘤的真正實力。