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該全合成，以分子內(nèi)D?tz反應(yīng)為關(guān)鍵，實(shí)現(xiàn)了Kedomycin的全合成：
天然的安莎霉素抗生素，因其迷人的結(jié)構(gòu)和令人驚奇的藥理學(xué)特性，有機(jī)化學(xué)家和生物學(xué)家都對(duì)其深感興趣。kendomycin(1)是復(fù)雜的安莎霉素抗生素，具有獨(dú)特的醌甲基結(jié)構(gòu)，與高度取代的四氫吡喃連接，具有強(qiáng)大的抗菌和細(xì)胞毒性，以及內(nèi)皮素受體拮抗劑和抗骨質(zhì)疏松劑的活性自從kendomycin(1)在streptomyces中分離獲得，就被很多有機(jī)合成化學(xué)家作為目標(biāo)分子進(jìn)行全合成研究。迄今為止，文獻(xiàn)報(bào)道了四條全合成和一個(gè)形式全合成路線。
kendomycin和其他安莎霉素抗生素的全合成，最常見的策略通常包括從芳香族核心的一側(cè)或兩側(cè)引入脂肪鏈，然后進(jìn)行大環(huán)化相反，作者構(gòu)思了一種獨(dú)特的策略來：以分子內(nèi)D?tz苯環(huán)化為特色的構(gòu)建苯環(huán)和分子大環(huán)骨架
碘代烯烴4和碘代烷烴5經(jīng)過偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)分子碳鏈的組建
隨后，烯烴形成Cr化合物，經(jīng)過一個(gè)分子內(nèi)D?tz反應(yīng)，構(gòu)建對(duì)苯二酚結(jié)構(gòu)，同時(shí)形成了目標(biāo)化合物所需的大環(huán)骨架
最后，再經(jīng)過一些官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)分子的全合成目標(biāo)化合物起始片段4和5，都是從已知高烯丙基醇6進(jìn)行合成，分別有相應(yīng)的(+)-6和(-)-6為原料
(+)-6在二氯甲烷中，DIPEA為縛酸劑，經(jīng)TESOTf處理，生成TES保護(hù)羥基化合物；隨后，經(jīng)過臭氧氧化，端烯斷鍵生成醛；接著經(jīng)過丁基鋰活化的端缺7，與醛發(fā)生親核加成，轉(zhuǎn)化得到炔丙醇8，三步總收率達(dá)到85.5%，dr = 3.5:1
接下來，CSA處理脫去TES、TBS，同時(shí)兩個(gè)羥基與丙酮發(fā)生縮酮化，形成五元雜環(huán)；水合肼作用下，發(fā)生雙亞胺還原，將炔鍵還原為C-C單鍵；伯醇在Dess-Martin試劑作用下，被氧化為醛，三步總收率達(dá)到79.5%
接著，四溴化碳與三苯基膦形成Wittig試劑后，與醛發(fā)生Wittig加成，得到二溴代烯烴；經(jīng)過丁基鋰活化后，與碘甲烷加成，引入甲基；隨后，Cp2ZrHCl和碘進(jìn)行處理，生成碘代烯烴；最后，通過TBAF處理，脫去TBDPS保護(hù)基；得到醇10
通過Dess-Martin過氧化試劑將伯醇氧化為醛，在與炔基鋰進(jìn)行加成，即可制備得到所需的稀炔4
順利完成片段4的制備后，接下來進(jìn)行片段5的合成：
以(-)-6出發(fā)，采用文獻(xiàn)報(bào)道的方法，將其轉(zhuǎn)化為端烯11
端烯11經(jīng)過四氧化鋨進(jìn)行氧化雙羥化后，使用PivCl選擇性保護(hù)伯醇，再通過PCC將仲醇進(jìn)行氧化，得到酮12
接著，與甲基Wittig試劑反應(yīng)，生成端烯；再通過TBAF脫去硅基保護(hù)基隨后，通過類似Appel反應(yīng)將羥基轉(zhuǎn)化為碘，脫去硅基保護(hù)基，再更換TBS將伯醇進(jìn)行保護(hù)，得到碘代化合物5
獲得關(guān)鍵化合物4和5后，開始進(jìn)行骨架合成與分子內(nèi)反應(yīng)：
通過Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，將化合物4和5衍生的硼酸酯進(jìn)行Pd催化交叉偶聯(lián)，收率達(dá)到98%；接著仍然通過Dess-Martin將仲醇氧化為酮CSA處理下，將縮酮水解同時(shí)，也脫去了TBS保護(hù)基；接著，在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚處理下，發(fā)生縮酮交換，形成環(huán)醚15
接下來，使用TES保護(hù)15上的仲醇和伯醇，再選擇性脫去伯醇的硅基保護(hù)；隨后，引入Cr卡賓；接下來，在甲苯中，加熱條件下，發(fā)生分子內(nèi)D?tz反應(yīng)，以58%收率、單一的構(gòu)型獲得酚2TBS保護(hù)酚基團(tuán)后，使用Ac2O和DMAP體系處理，發(fā)生Claisen重排，生成醋酸酯18，收率85%。該反應(yīng)過程中，化合物19為主要的副產(chǎn)物。
接著，使用Dibal-H水解，更換MOM將酚羥基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物20
醚20通過四氧化鋨進(jìn)行雙羥化，再使用臭氧將端烯進(jìn)行氧化成酮；隨后，重新生成原來的雙鍵
接著，TBAF處理脫去TBS保護(hù)基，經(jīng)IBX處理，轉(zhuǎn)化為醌24
再二氧化硅作用下，發(fā)生分子內(nèi)縮酮化，轉(zhuǎn)化為化合物25
最后，再通過HF水溶液處理，脫去TES，即可完成最終目標(biāo)分子1的全合成綜上所述，作者完成了kendomycin(1)的全合成，該策略主要特點(diǎn)有:一個(gè)前所未有的鉻碳化合物與一個(gè)高度取代的長(zhǎng)ω-炔氧基鏈相連接，分子內(nèi)D?tz苯環(huán)化，大環(huán)Claisen重排，苯酚鄰位氧化，以及對(duì)醌在硅膠上向甲基對(duì)醌的溫和轉(zhuǎn)化。這種高度功能化的碳烯配合物的大環(huán)化反應(yīng)的成功表明，這種方法將適用于ansa型化合物的分散合成。
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