2021年3月25日，百時美施貴寶（BMS）公布了2/3期RELATIVITY-047（CA224-047）試驗的初步結果，該試驗評估了抗LAG-3抗體relatlimab和Opdivo（nivolumab）的固定劑量組合與Opdivo單獨治療先前未經治療的轉移性或不能切除的黑色素瘤患者的初步結果。試驗達到了無進展生存期（PFS）的主要終點。總體生存率（次要終點）的隨訪正在進行中。固定劑量的聯合用藥耐受性良好，在relatlimab和Opdivo聯合用藥組或Opdivo組均未發(fā)現新的安全信號。Relatlimab是BMS的第三種不同的檢查點抑制劑（抗PD-1、抗CTLA-4和抗LAG-3）。這項研究的結果表明，靶向LAG-3途徑結合PD-1抑制可能是增強免疫應答和幫助改善黑色素瘤患者預后的關鍵策略。

在檢查點抑制性受體中，淋巴細胞活化基因-3（LAG-3，CD223）是僅次于PD-1的首要靶點。LAG-3是一種Ⅰ型跨膜蛋白，具有四個Ig樣結構域，LAG-3高度糖基化，在D2-D4中存在多個N-糖基化位點。Galectin-3和肝竇內皮細胞凝集素（LSECtin）被認為與LAG-3聚糖存在相互作用。

與PD-1和CTLA-4一樣，LAG-3在原始T細胞上不表達，但在抗原刺激下可在CD4+和CD8+T細胞上誘導表達。由于LAG-3的抑制功能與其在細胞表面的表達水平密切相關， LAG-3表達的調節(jié)非常關鍵。LAG-3在具有抑制功能的CD4+T細胞亞群中也有表達。Treg細胞結構性地表達LAG-3，LAG-3在CD4+1型調節(jié)T細胞（Tr1）和產生IL-10的自然調節(jié)漿細胞上也有表達，LAG-3在這些非經典調節(jié)細胞的細胞外抑制功能中的作用尚不清楚，需要進一步的研究。此外，LAG-3在NK細胞、B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞上均有表達。

LAG-3在衰竭的CD4+和CD8+腫瘤浸潤性T細胞上表達，這些T細胞在黑色素瘤、結直腸癌患者的外周血和腫瘤組織中也有表達，這種表達LAG-3的Treg細胞產生高水平的免疫調節(jié)細胞因子IL-10和TGF-β，并抑制腫瘤特異性T細胞。一直以來，腫瘤中LAG-3表達水平和LAG-3+細胞浸潤與腫瘤進展、預后不良和各種類型的人類腫瘤相關。這些結果強烈表明，LAG-3參與了類似PD-1的腫瘤免疫逃逸機制。因此，靶向LAG-3被認為是腫瘤免疫治療的一個非常有前途的方向。

目前，布局該靶點的企業(yè)非常多，臨床推進速度也很快，除了BMS之外，賽諾菲，諾華，羅氏以及國內的信達，恒瑞等都有在臨床階段的項目。隨著BMS的成功，估計其它公司會加速該靶點的開發(fā)進度。