如人類一樣，細(xì)胞也有“生物鐘”，會依據(jù)自然的“晝夜交替”周期來調(diào)節(jié)各類蛋白的高低表達(dá)，以此控制新陳代謝。然而令人大跌眼鏡的是，癌細(xì)胞卻“偷偷”在“加班”，能夠不顧晝夜節(jié)律來消耗大量營養(yǎng)物質(zhì)，加速擴張。

近日，《Nature Communications》上的一項題為Restoration of the molecular clock is tumor suppressive in neuroblastoma的研究報告揭開了癌細(xì)胞晝夜節(jié)律失調(diào)的關(guān)鍵機制。

貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員指出，至少在神經(jīng)母細(xì)胞瘤 (NB)中，較早發(fā)現(xiàn)的MYCN癌基因給癌細(xì)胞開了“后門”，這類基因的過表達(dá)能夠調(diào)高生物鐘抑制因子，從而破壞晝夜節(jié)律并讓癌細(xì)胞成功化身“工作狂”。如果使用激活劑重新恢復(fù)細(xì)胞生物鐘，將抑制腫瘤生長，并使患者對常規(guī)化療治療變得更敏感。

轉(zhuǎn)錄因子 BMAL1 是哺乳動物分子鐘的主要驅(qū)動因素，會伴隨晝夜交替調(diào)節(jié)表達(dá)水平從而調(diào)控下游基因的有序表達(dá)。視黃酸受體相關(guān)孤兒受體α（RORα）以及細(xì)胞核受體REV-ERBα分別是BMAL1的激活和抑制因子。

在這項試驗中，研究人員使用MYCN基因過表達(dá)的3組神經(jīng)母細(xì)胞瘤 (NB)患者隊列的基因測序數(shù)據(jù)，探索了MYCN癌基因調(diào)節(jié)細(xì)胞生物鐘的背后機制。

在總計超1000名患者間，RORα及BMAL1高表達(dá)，即生物鐘正常運作的NB患者表現(xiàn)出更好的臨床結(jié)局，而生物鐘抑制因子REV-ERBα過表達(dá)的患者臨床結(jié)果普遍更差。另外，MYCN基因過表達(dá)時，RORα和BMAL1的表達(dá)水平則遭到抑制，此時生物鐘遭到破壞并且患者面臨著更糟糕的臨床結(jié)果。

原發(fā) NB 腫瘤樣本中生物鐘基因表達(dá)的改變以及與不良臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)

這是否意味著，MYCN能夠改變晝夜節(jié)律相關(guān)基因的表達(dá)呢？為了驗證這一假設(shè)，研究人員檢測了MYCN過表達(dá)以及沉默時，細(xì)胞內(nèi)RORα和REV-ERBα的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)MYCN過表達(dá)時，REV-ERBα顯著上調(diào)，RORα和BMAL1表達(dá)顯著下降；而在MYCN基因沉默時，情況則相反。另外，增強RORα的活性能夠使遭到抑制的生物鐘回歸正軌。

這些數(shù)據(jù)表明，MYCN通過調(diào)節(jié)下調(diào)RORα的表達(dá)來削弱晝夜節(jié)律的影響，而晝夜節(jié)律的失衡影響了癌癥的治療效果。既然如此，恢復(fù)晝夜節(jié)律是否能夠抑制癌癥的發(fā)展呢？

研究人員使用RORα激活劑SR1078對MYCN過表達(dá)的細(xì)胞進(jìn)行了處理，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生長幾乎陷入停滯，并且RNA測序結(jié)果顯示，RORα的激活恢復(fù)了BMAL1的表達(dá)，并限制了脂肪生成基因的表達(dá)，從而抑制了NB細(xì)胞存活。這一結(jié)果在小鼠模型中被證實，BMAL1表達(dá)的恢復(fù)抑制了腫瘤的生長。

RORα 激活通過 BMAL1 抑制細(xì)胞存活并限制脂肪生成基因表達(dá)

值得注意的是，生物鐘的恢復(fù)不僅限制腫瘤生長，還會提高癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。如果將SR1078及常規(guī)化療藥物依托泊苷 (VP16)聯(lián)合使用，原本對VP16不敏感的異種移植小鼠，體內(nèi)的癌細(xì)胞將加速凋亡，說明調(diào)節(jié)分子生物鐘可能是一種可行的癌癥療法。

事實上，早在2015年，《Cell Metabolism》一項研究便提出，癌細(xì)胞之所以可以不遵循生物鐘，是因為較早發(fā)現(xiàn)的一組癌基因MYC基因開了 “后門”，破壞了細(xì)胞代謝和晝夜節(jié)律。而在這篇新文章中，研究人員則進(jìn)一步揭示了MYC家族蛋白中的MYCN基因在調(diào)節(jié)生物鐘中扮演的角色，并探索了恢復(fù)生物鐘的方法。

“恢復(fù)BMAL1表達(dá)的策略阻止了腫瘤生長，這表明抑制分子生物鐘確實會致癌，”貝勒醫(yī)學(xué)院兒科血液腫瘤學(xué)助理教授Eveline Barbieri 博士說，“如果能夠開發(fā)出臨床可用的恢復(fù)生物鐘的藥物，或許將為癌癥治療及耐藥性問題增加助力?！?生物谷Bioon.com）