《Neuro-Oncology》 雜志2021年6月 29日在線發(fā)表美國Brigham and Woman's Hospital and Harvard Medical School的 Patrick Y Wen 和the George Washington University的Roger J Packer撰寫的綜述《WHO 2021年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類:臨床意義。The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: clinical implications 》（doi: 10.1093/neuonc/noab120.） 。

世界衛(wèi)生組織(WHO)第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(WHO CNS5)最近發(fā)表了，并由Louis等人在本期《神經(jīng)腫瘤學(xué)Neuro-Oncology》雜志上進行了總結(jié)。這是基于2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的更新，該更新首次在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤進行分類時納入了分子數(shù)據(jù)和組織學(xué)數(shù)據(jù)，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子和實用方法信息聯(lián)盟(the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy，cIMPACT-NOW)的后續(xù)工作。世界衛(wèi)生組織(WHO)第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(WHO CNS5)的腫瘤組合轉(zhuǎn)換為生物學(xué)和分子學(xué)定義的更明確的實體，具有更好的自然史特征，以及引入新的腫瘤類型和亞型，尤其是在兒科人群中。最重要的是，這些更新的分類將使臨床醫(yī)生更好地了解特定CNS腫瘤患者的預(yù)后和最佳治療。其還將允許更多同質(zhì)人群的患者被納入臨床試驗，促進對新療法的評估。

對成人的臨床意義（Adult Connotations）

WHO CNS5中一些最重要的變化涉及膠質(zhì)瘤的分類，將主要發(fā)生在成人和主要發(fā)生在兒童的膠質(zhì)瘤區(qū)分開來。對于臨床醫(yī)生來說，膠質(zhì)母細胞瘤分類的改變具有最大的實際意義。以前，膠質(zhì)母細胞瘤的診斷是基于微血管增生和/或壞死的組織學(xué)表現(xiàn)，包括IDH突變型(10%)和IDH野生型(90%)腫瘤，它們的生物學(xué)特性和預(yù)后非常不同。在WHO CNS5中，膠質(zhì)母細胞瘤只包括IDH野生型腫瘤。此外,成人IDH野生型彌漫性星形細胞瘤沒有膠質(zhì)母細胞瘤的組織學(xué)特點,但有一個或多個3遺傳參數(shù)(TERT啟動子突變、EGFR基因擴增或整個染色體7組合獲得和整個染色體10(+ 7/-10)缺失)也被歸類為膠質(zhì)母細胞瘤。在新的分類中，所有IDH突變的彌漫性星形細胞瘤都被認為是單一類型(星形細胞瘤，IDH突變)，并被分為2、3或4級。這些腫瘤的分級還將考慮其他分子發(fā)現(xiàn)，如存在CDKN2A/B純合子的缺失，這將導(dǎo)致更差的預(yù)后。即使在沒有微血管增殖或壞死的情況下，具有這些分子改變的IDH突變的星形細胞瘤的WHO CNS分級為4級。雖然將星形細胞瘤分離為IDH野生型和突變型腫瘤是一個重要的進展，它特別強調(diào)神經(jīng)病理學(xué)實驗室獲得足夠的分子檢測和能夠及時獲得結(jié)果,以確定10%的IDHR132H免疫組化檢測不到的IDH非典型突變的星形細胞瘤（10% of astrocytomas that have noncanonical IDH mutations that will not be detected by IDHR132H immunohistochemistry ）和能夠識別有膠質(zhì)母細胞瘤的分子特征的星形細胞瘤。付費者還必須了解這些分子檢測的重要性，并提供足夠的報銷（Payors will also have to be educated on the importance of these molecular tests and provide adequate reimbursement.）。膠質(zhì)母細胞瘤的診斷局限于IDH野生型腫瘤，會只允許在臨床試驗中研究更同質(zhì)的人群。然而，IDH突變星形細胞瘤，特別是4級腫瘤，試驗選擇較少，因此為這一人群研發(fā)臨床試驗選擇也很重要。

對兒科的臨床意義（Pediatric Connotations）

WHO CNS5的兒科臨床意義是重大的，最受歡迎的修改是將膠質(zhì)瘤分為兒科型（pediatric-type）和成人型（adult-type），是考慮到它們已經(jīng)確定的分子遺傳差異。這些亞組很重要，但更有臨床意義的可能是相關(guān)的常見分子遺傳改變。在兒科低級別膠質(zhì)瘤治療計劃中，分子譜的差異已經(jīng)被接受，因為在正在進行的臨床試驗中，對患者基于特定BRAF突變和融合的腫瘤進行分離是一個公認的原則。另一個考慮是最近的認識，一些膠質(zhì)瘤，如具有復(fù)雜組織學(xué)特征的毛細胞性星形細胞瘤（pilocytic astrocytomas with complex histological features），稱為具有毛細胞特征的高級別星形細胞瘤（d high-grade astrocytomas with piloid features），除了影響預(yù)后的BRAF改變外，可能還伴有CDKN2A/B、ATRX等突變。根據(jù)與特征性遺傳變化相關(guān)的不同組織學(xué)特征，對兒科型低級別膠質(zhì)瘤進行亞分類，對于更好地了解它們至關(guān)重要，但對臨床醫(yī)生也具有挑戰(zhàn)性。每種腫瘤類型可能需要不同的分子靶向措施，因此需要針對相對罕見的腫瘤亞型進行合理的臨床試驗。

對于兒科高級別膠質(zhì)瘤，WHO CNS5也建立在2016年的分類模式上，該模式識別了有助于定義這些腫瘤的頻繁的表觀遺傳變化。識別與神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶(NTRK)家族或其他遺傳異常相關(guān)的嬰兒型半球膠質(zhì)瘤（infant-type hemispheric gliomas associated with neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) family or other genetic aberrations）是這一分類的重要組成部分，具有重要的治療意義。

神經(jīng)節(jié)細胞腫瘤（The ganglion cell tumors）和混合膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（mixed glial-neuronal tumors）仍然是活動的目標（moving targets）。結(jié)合組織學(xué)和分子特征，可以更好地分類和理解這些腫瘤。如何將其轉(zhuǎn)化為更有效的治療還有待觀察，但增加分子靶向治療的應(yīng)用無疑改變了兒科中此類腫瘤的治療方法；特別是考慮到在兒童早期猶豫使用放射治療（the hesitancy to utilize radiotherapy early in childhood.）。

根據(jù)組織學(xué)和分子特征，以及解剖位置，對室管膜腫瘤分類進行修改具有重要的意義。對于后顱窩腫瘤，這么做尤其有意義，因為特定的分子改變，如6q染色體缺失，根據(jù)存在該突變的后顱窩室管膜瘤的亞型具有不同的預(yù)測價值。尚不清楚改良室管膜腫瘤亞組對治療方法的影響，這其中包括對某些亞組是否可以采用較不積極的手術(shù)（less aggressive surgery）、放療或化療。

WHO CNS5基于2016年WHO對髓母細胞瘤的分類，并包含了髓母細胞瘤的臨床和生物學(xué)異質(zhì)性。在2016年版中，3組和4組的髓母細胞瘤重疊被接受，最常見的髓母細胞瘤類型仍然是非WNT /非SHH類。SHH驅(qū)動的腫瘤仍然分裂為TP53野生型和TP53突變亞組，承認這兩個與SHH相關(guān)腫瘤子集的預(yù)后不同。髓母細胞瘤腫瘤的分層報告，結(jié)合分子信息，仍然是分類的關(guān)鍵組成部分，是更好地概念化（conceptualize ）這些腫瘤的必要條件;現(xiàn)在確定了13個或更多的亞組。然而，它增加了對基于臨床研究的分子學(xué)發(fā)生的挑戰(zhàn)（it increases the challenge to develop molecularly based clinical studies）。如何基于治療按生物學(xué)最好地將個體分裂的群體聚在一起仍是一項正在進行的工作（How to best cluster together individual splinter groups for biologically based therapy remains a work in progress）。識別生物學(xué)定義的群體的風(fēng)險如此之小，以至于無法對其進行研究是切實存在的，而且必須與如果對分子不同的腫瘤進行同質(zhì)化治療，重要的治療信號將丟失的可能性相平衡（The risk of identifying biologically defined groups so small that studies cannot be mounted for them is real and has to be balanced against the possibility that important therapeutic signals will be lost if molecularly different tumors are treated homogenously. ）。

非髓母細胞瘤胚胎性腫瘤（The non-medulloblastoma embryonal tumors ）仍然是巨大的治療挑戰(zhàn)。對于非髓母細胞瘤胚胎性腫瘤，除了可能的不典型畸胎瘤/橫紋肌樣腫瘤（f atypical teratoid/rhabdoid tumors）外，許多問題仍然存在，包括手術(shù)對生存的影響，是否需要局灶或顱腦脊髓放療，化療的應(yīng)用，以及最有效的分子靶向治療。顯然，如果沒有至少某種程度的生物學(xué)分離，就不太可能在研發(fā)更好的治療方法方面取得重大進展。髓母細胞瘤和其他胚胎性腫瘤共有的一個問題是它們相對頻繁的潛在種系異常（relatively frequent underlying germline abnormalities）。目前的分類沒有考慮發(fā)生在患者子集的癌癥易感綜合征；以及，可能影響治療反應(yīng)和結(jié)果的種系畸變（germline aberrations that likely impact response to therapy and outcomes）。

顯然，包括WHO CNS5在內(nèi)的任何分類系統(tǒng)都必須被視為一項正在進行的工作，而這一更新既提供了巨大的機遇，也帶來了治療方面的挑戰(zhàn)。在立即利用分類指導(dǎo)分子靶向治療與基于不完整的生物學(xué)理解添加無效分子靶向治療的潛在不利影響之間找到正確的平衡是一個巨大的挑戰(zhàn)（Finding the correct balance between instantly utilizing the classifications to direct molecular-targeted therapy versus the potential detrimental impact of adding ineffective molecular-targeted therapies based on incomplete biologic understandings is a great challenge）。人們傾向于采用最新的、最受矚目的治療方法，尤其是在兒科，因為人們對改變在正常發(fā)育中至關(guān)重要的分子路徑的影響缺乏詳細的了解，這是一種必須謹慎應(yīng)對的自然趨勢(The natural tendency to jump to the newest, shiniest treatment is one that has to be carefully tempered, especially in pediatrics, given the lack of detailed understanding of the impact of altering molecular pathways crucial in normal development)。毫無疑問，未來關(guān)于癌癥通路激活、腦腫瘤及其微環(huán)境的免疫學(xué)方面的信息，以及如前所述，這些腫瘤的潛在遺傳傾向，將改變“分層”分類（No doubt future information concerning cancer pathway activation, the immunologic aspects of the brain tumor and its microenvironment and, as stated previously, the underlying genetic predispositions of these tumors, will alter “l(fā)ayered” classification）。要簡化轉(zhuǎn)化方面的挑戰(zhàn)，要把一個矛盾的丹麥王子詮釋成“笨人”還是“分裂的”，這才是問題所在!（To simplify the translational challenge, to paraphrase a conflicted Danish prince… “to lump or split, that is the question!”）。