Toll樣受體(TLRs)高度保守，是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分。TLR3、7、8和9位于內(nèi)吞體膜上，可以識別來自病毒或細(xì)菌的核酸，觸發(fā)有效的抗病毒和抗腫瘤免疫反應(yīng)。特別是，人類TLR8通過識別ssRNA病毒介導(dǎo)抗病毒免疫

最近的研究表明，TLR8可以在新生兒中獨特地誘發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，新生兒尤其容易受到感染；TLR激動劑是很有前途的疫苗佐劑和抗病毒藥物，因為TLR激活可以通過產(chǎn)生細(xì)胞因子來控制適應(yīng)性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)、程度和持續(xù)時間

在這項工作中，作者展示了一系列合理設(shè)計的tlr8特異性小分子，這些小分子在ssRNA存在下具有獨特的協(xié)同活性，但在沒有ssRNA的幫助下無活性，這使得它們具有不同于咪唑喹啉類藥物的潛在抗病毒試劑特性。通過考慮同源TLR7和TLR8之間的結(jié)構(gòu)差異，我們確定了一種在效力和特異性上都可調(diào)節(jié)的小分子支架。最后，我們對先導(dǎo)化合物CU-CPD107在細(xì)胞和生物物理系統(tǒng)中的作用機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。

本期分享主要關(guān)注點放在目標(biāo)化合物的全合成上

在我們看來，這種SAR研究的最有趣的方法是分解喹啉環(huán)的熔環(huán)系統(tǒng)，得到四氫咪唑（圖1）。

這種設(shè)計可能大致可能保持所有先前發(fā)現(xiàn)的咪唑喹啉結(jié)合相互作用的可能性，而且還允許從新可釋放的咪唑環(huán)的新可旋轉(zhuǎn)鍵和5-位置允許額外的柔韌性。 可以在4位安裝各種替換以提供小型化合物庫。 我們設(shè)想了各種羧酸衍生物作為2-氨基喹啉部分的合適生物蛋白劑，并且還發(fā)現(xiàn)對不太可能再現(xiàn)2-氨基喹啉行為的官能團(tuán)的興趣，例如簡單的脂族和鹵素。 我們認(rèn)為，由于所提出的分子可以理論上擬合相同的咪唑喹啉結(jié)合位點，但是這種策略將開啟發(fā)現(xiàn)兩個激動劑和拮抗劑的可能性。