談及FGFR可能有些患者比較陌生，但說到EGFR，相信很多人都耳熟能詳，兩者都屬于人類基因組里酪氨酸受體激酶（TRK）家族。約7%的癌癥患者伴有FGFR基因的異常突變，F(xiàn)GFR已經(jīng)成為冉冉升起的靶向新星，目前已經(jīng)有幾款針對(duì)FGFR靶點(diǎn)的藥物獲批上市，此外還有很多藥企針對(duì)此靶點(diǎn)開展臨床試驗(yàn)。今天就給大家分享九大FGFR抑制劑治療尿路上皮癌、膽管癌、胃癌、肺鱗癌等泛癌腫的療效，希望給平臺(tái)的患者朋友帶來更多希望。

/ FGFR靶點(diǎn)大起底 /

在一項(xiàng)4853例的各癌種NGS檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，FGFR通路異常的發(fā)生頻率為7.1%，遍布各癌種，尤其在尿路上皮癌（32%）、乳腺癌（18%）、子宮內(nèi)膜癌（13%）、卵巢癌（9%）、原發(fā)灶不明等腫瘤多見。其中FGFR常見的突變形式有三大類：1.受體或者配體的基因拷貝數(shù)增多(占66%)，2.FGFR基因點(diǎn)突變(占26%)，3.FGFR基因融合 (占8%)，最常見的是FGFR1基因擴(kuò)增，占50%。

其中針對(duì)中國患者的10000+例，超16個(gè)癌腫的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌和食道癌比較容易發(fā)生FGFR異常突變。其中FGFR1最告發(fā)，其次是FGGR3、FGFR2和FGFR4。

基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn) BLC2001的結(jié)果，2019年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)由強(qiáng)生制藥開發(fā)的厄達(dá)替尼（Erdafitinib），用于攜帶FGFR3和FGFR2突變和基因融合的并且接受至少一種含鉑化療期間或之后（包括新輔助或輔助含鉑化療12個(gè)月內(nèi)）病情進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）成人患者。該試驗(yàn)共納入了210例患者，以客觀緩解率（ORR）作為主要研究終點(diǎn)。最新數(shù)據(jù)顯示，ORR為40%，其中，CR為3%，PR為37%；在22例既往接受免疫治療的患者中，ORR為59%。中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為13.8個(gè)月。

信達(dá)生物FGFR 1/2/3抑制劑達(dá)伯坦?（pemigatinib，培米替尼）是第二款獲批上市的FGFR靶向藥物。該適應(yīng)癥的獲批基于一項(xiàng)II期FIGHT-202研究結(jié)果，共納入147例膽管癌受試者，其中108例為FGFR2融合的患者(A組)，20例為攜帶其他FGFR基因突變的患者（B組），18例為不攜帶FGFR基因突變的患者（C組）。A組FGFR2陽性患者接受pemigatinib 13.5mg口服治療，結(jié)果顯示，ORR為37%（95% CI：27.94%，46.86%），包括4例完全緩解（3.7%）和36例部分緩解（33.3%）；mDOR為8.08個(gè)月（95% CI：5.65，13.14），中位PFS為7.03個(gè)月（95% CI：6.08，10.48），中位OS為17.48個(gè)月（95% CI：14.42，22.93）。

近期，經(jīng)NMPA公示顯示，培米替尼擬納入優(yōu)先審評(píng)，擬定適應(yīng)癥為：用于既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療，且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在有FGFR2融合或重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者的治療，在不久前的6月22日，該適應(yīng)癥已獲得臺(tái)灣衛(wèi)生福利部食品藥物管理署（TFDA）批準(zhǔn)。

2021年5月29日，infigratinib（ BGJ398）經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于既往治療過的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。該適應(yīng)癥獲批決定是基于一項(xiàng)II期單臂臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入了108例既往至少接受過一次治療的FGFR2陽性晚期膽管癌患者?；颊呖诜nfigratinib 125mg每日1次，連續(xù)服藥21天停藥7天，28天為一周期。結(jié)果顯示ORR為23% (95% CI, 16%-32%)，中位DOR為5.0個(gè)月(95% Cl, 3.7-9.3個(gè)月)，患者中位PFS為7.3個(gè)月(95%Cl, 5.6-7.6)，4個(gè)月PFS率為75.2%；中位OS為12.2個(gè)月(95% Cl, 10.7-14.9)。耐受性及安全性良好。

在一項(xiàng)Ⅰ期研究，納入了21例FGFR1擴(kuò)增的肺鱗癌患者，接受infigratinib治療（劑量為100mg/d或更高）， 最終由17位患者療效可評(píng)價(jià)，其中3名患者客觀緩解，7名患者疾病穩(wěn)定，7名患者疾病進(jìn)展；DCR為58.9%，這項(xiàng)佳績(jī)也在JCO雜志上報(bào)道。

BLU-554，作用靶點(diǎn)是FGFR4（與FGF19配對(duì)），是一種FGFR4的強(qiáng)效、選擇性小分子抑制劑。I期數(shù)據(jù)初步結(jié)果顯示，數(shù)據(jù)截止時(shí)共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者評(píng)定的療效）接受了療效評(píng)估的患者中。在38例FGF19免疫組化陽性（IHC+）患者中，6例（16%）患者達(dá)到PR。26例（68%）患者獲得SD，18例（49%）患者腫瘤負(fù)荷減小。38例FGF19IHC+患者的最大腫瘤減?。ǜ鶕?jù)靶病灶縮減衡量）見圖。

bemarituzumab是針對(duì)FGFR2b的單克隆抗體，大約30％的HER2陰性胃食管癌患者會(huì)過度表達(dá)成纖維細(xì)胞生長因子受體2b（FGFR2b）。Bemarituzumab（Bema）是第一個(gè)也是唯一一個(gè)針對(duì)FGFR2b+腫瘤的研究性療法，2021年4月19日， FDA授予靶向療法bemarituzumab突破性藥物資格。FIGHT試驗(yàn)共入組155例未做過系統(tǒng)治療的胃癌/胃食管交界處癌患者，按照1:1比例分為Bema+mFOLFOX6聯(lián)合組及mFOLFOX6化療組。結(jié)果顯示bemarituzumab聯(lián)合mFOLFOX6對(duì)比mFOLFOX6顯著延長PFS，9.5m vs 7.4m, HR=0.68，聯(lián)合組中位OS未達(dá)到，化療組為12.9個(gè)月，另外客觀緩解率ORR方面，兩組為53% vs 40%。

2021年6月10日，gunagratinib（ICP-192）是諾誠健華具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥，獲得美國FDA授予孤兒藥資格，用于治療膽管癌。

不久前，在ASCO年會(huì)中公布gunagratinib最新臨床數(shù)據(jù)，即ICP-CL-00301試驗(yàn)(NCT03758664)顯示，截至2021年2月，共有30名患者接受了gunagratinib治療，其中12名FGF/FGFR陽性患者完成至少一次腫瘤評(píng)估， ORR為33.3%，包括1名膽管癌患者（8.3%）達(dá)到CR，3名患者（25%）達(dá)到PR，7名患者達(dá)到SD；DCR為91.7%。候選藥安全性和耐受性良好，未達(dá)到最大耐受劑量。此外該藥計(jì)劃用于治療多種實(shí)體瘤，目前正在中國和美國開展多項(xiàng)臨床研究。

derazantinib是一種強(qiáng)效、口服FGFR激酶家族小分子抑制劑，同時(shí)被稱為泛FGFR（pan-FGFR）激酶抑制劑，對(duì)FGFR1、2、3具有很強(qiáng)的活性，目前正被開發(fā)用于治療肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和其他有高頻率FGFR突變的腫瘤類型。Derazantinib早于2015年獲得FDA及歐盟授予孤兒藥資格。

而在近期報(bào)道中，該藥在治療Derazantinib在FGFR2基因融合陽性的肝內(nèi)膽管癌中呈現(xiàn)積極表現(xiàn)。截至2021年4月，II期FIDES-01試驗(yàn)(NCT03230318)的1組中納入了103例FGFR2陽性且已接受過至少一種化療方案的肝內(nèi)膽管癌患者，這些患者口服Derazantinib 300mg每日1次，最新數(shù)據(jù)中顯示，ORR為21.4%，DCR為74.8%，中位PFS為7.8個(gè)月，均較同年2月更新的數(shù)據(jù)有所上升。該研究仍在進(jìn)行中，其他亞組的數(shù)據(jù)有望在明年上半年公布，讓我們拭目以待。

近期就公布了2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：48名FGFR突變的乳腺癌、尿路上皮癌、宮頸癌等實(shí)體瘤患者，接受了AZD5457治療，有效率為8%，控制率是45.5%，6個(gè)月的無疾病進(jìn)展生存率為15%。對(duì)于那些FGFR融合突變的患者，有效率為22%，6個(gè)月的無疾病進(jìn)展生存率為56%。因此相比于點(diǎn)突變，融合突變或許是更好的療效預(yù)測(cè)因子。

TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑。在1期試驗(yàn)中，該藥治療28例FGFR2融合膽管癌患者的ORR為25%，DCR達(dá)到79%。其中4例患者對(duì)infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥，接受TAS-102治療后，2例患者產(chǎn)生了部分反應(yīng)，另外2例患者病情穩(wěn)定，持續(xù)了5到17個(gè)月。基于此，F(xiàn)DA授予TAS-120孤兒藥稱號(hào)。目前該藥正進(jìn)行膽管癌及子宮內(nèi)膜癌的劑量擴(kuò)增試驗(yàn)，我們期待更加成熟的數(shù)據(jù)。

近期，在《Frontiers in Oncology》期刊上發(fā)表了一例FGFR3突變尿路上皮癌患者，經(jīng)安羅替尼+信迪利單抗三線治療后處于穩(wěn)定期的文章，該病例來自寧波第一醫(yī)院蔣軍輝/馬琪專家團(tuán)隊(duì)。

患者，男性，69歲，初診為非肌層浸潤型膀胱癌（NMIBC），病理分期為TaG1期，經(jīng)過5次經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)和膀胱內(nèi)灌注化療后，疾病進(jìn)展為肌層浸潤并出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。入院（寧波第一醫(yī)院）后，一線接受了4個(gè)周期吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC方案）的治療，達(dá)到PR。6個(gè)月后疾病進(jìn)展，并出現(xiàn)局部骨轉(zhuǎn)移灶疼痛，需要120mg/日的嗎啡進(jìn)行鎮(zhèn)痛。再次進(jìn)行2周期GC方案化療，疼痛未緩解并出現(xiàn)化療不耐受。對(duì)患者局部骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行姑息放療后，患者二線接受了信迪利單抗（200mg，每三周給藥1次）+白蛋白紫杉醇（100mg，每周給藥1次）治療，3個(gè)周期后，影像學(xué)評(píng)估疾病繼續(xù)進(jìn)展，并出現(xiàn)嚴(yán)重尿路刺激癥狀。

經(jīng)基因測(cè)序，該患者存在FGFR3、PIK3CA和TP53突變，經(jīng)充分考量后將治療方案更改為安羅替尼12mg，連續(xù)使用14天，每3周重復(fù)給藥1個(gè)循環(huán)，并聯(lián)合信迪利單抗，每3周方案治療。治療后患者的尿路刺激癥狀得到緩解，三個(gè)周期后通過影像學(xué)復(fù)查，病灶得到了部分緩解，嗎啡計(jì)量逐漸降低，直至停藥。此后，患者以安羅替尼+信迪利單抗維持治療，目前已超過11個(gè)月仍處于穩(wěn)定期。除了輕微的手足皮膚綜合征外無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，患者生活質(zhì)量良好。

由這個(gè)病例，在FGFR突變的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療中，安羅替尼與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合可能是一種良好的治療選擇，或可作為一個(gè)FGFR研究方向的拓展，也期待未來能開展相關(guān)的臨床試驗(yàn)予以進(jìn)一步驗(yàn)證。