神外前沿訊，近日，國(guó)家衛(wèi)健委官網(wǎng)公布了《國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個(gè)病種診療規(guī)范（2021年版）的通知》，其中的《兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤診療規(guī)范（2021年版）》如下：

兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤診療規(guī)范（2021年版）

        一、概述

        中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤(Germ Cell Tumors，GCTs)起源于原始生殖細(xì)胞，包括生殖細(xì)胞瘤、胚胎癌、內(nèi)胚竇癌、絨毛膜上皮癌、畸胎瘤（成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤）、混合性生殖細(xì)胞瘤，且除外睪丸、縱隔及婦科生殖系統(tǒng)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤腦轉(zhuǎn)移。中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs多見于15歲以下的兒童，診斷時(shí)的中位年齡為10~14歲。男性發(fā)生率略高于女性，男女比例為2:1到3:1之間，其中松果體區(qū)域GCTs男性優(yōu)勢(shì)更加顯著。在北美和歐洲，中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤的0.5%~3%，在亞洲地區(qū)占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的11%。

        二、適用范圍

        經(jīng)腫瘤組織病理學(xué)確診的或經(jīng)影像及腫瘤標(biāo)記物臨床診斷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤患兒。

        三、診斷

        （一）臨床表現(xiàn)。

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs通常發(fā)生在腦中軸線附近，最常見松果體區(qū)（45%）、鞍上區(qū)（20%~30%），為單發(fā)或多發(fā)病灶。其他部位發(fā)生率較低，見于基底神經(jīng)節(jié)、腦室、丘腦、大腦半球和小腦。5%~25%患者同時(shí)出現(xiàn)鞍上區(qū)和松果體區(qū)腫瘤，多見于生殖細(xì)胞瘤患者。

        1.松果體區(qū)腫瘤。松果體區(qū)GCTs壓迫中腦導(dǎo)水管導(dǎo)致阻塞性腦積水，較早引起顱內(nèi)壓增高癥狀，表現(xiàn)頭痛、嘔吐、乳頭水腫、嗜睡等。其他癥狀還包括共濟(jì)失調(diào)、記憶力障礙、行為改變，瘤體較大患兒可出現(xiàn)耳鳴、復(fù)視、聽力障礙、眼球水平震顫等體征。帕里諾氏綜合征（Parinaud syndrome）是松果體區(qū)腫瘤的經(jīng)典神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，高達(dá)50%松果體區(qū)GCTs出現(xiàn)，表現(xiàn)為垂直凝視障礙、會(huì)聚性眼球震顫、瞳孔光近反射分離。松果體區(qū)GCTs很少表現(xiàn)內(nèi)分泌疾病癥狀，但性早熟已有報(bào)道，原因并不十分清楚。

        2.鞍區(qū)腫瘤?？赡軙?huì)經(jīng)歷數(shù)月至數(shù)年病史。通常表現(xiàn)為下丘腦/垂體功能障礙，包括尿崩癥、青春期發(fā)育遲緩或性早熟、生長(zhǎng)發(fā)育落后等；還可引起眼科異常，如交叉或視神經(jīng)受壓導(dǎo)致視力下降或視野缺損(典型的雙側(cè)偏盲)。尿崩癥發(fā)生在70%~90%患者，是最常見前驅(qū)癥狀。顱壓增高癥狀不明顯或滯后。

        3.基底節(jié)區(qū)腫瘤?；颊叨啾憩F(xiàn)為進(jìn)行性偏側(cè)肢體無(wú)力，可從上肢或下肢開始。腫瘤進(jìn)展相對(duì)緩慢，晚期才出現(xiàn)頭痛、嘔吐等顱壓升高癥狀。

        4.雙灶性顱內(nèi)GCTs。5%~25%患者同時(shí)出現(xiàn)鞍上區(qū)和松果體區(qū)兩個(gè)部位病灶，兩者之間沒有連續(xù)性?；颊呖杀憩F(xiàn)為松果體區(qū)占位性癥狀，如腦積水，但更多病例首先出現(xiàn)鞍上區(qū)病變癥狀，即下丘腦/垂體功能障礙或由于視覺通路受壓而出現(xiàn)視覺癥狀。雙灶性顱內(nèi)GCTs多見于生殖細(xì)胞瘤，多認(rèn)為是獨(dú)立的同步原發(fā)腫瘤。

        （二）實(shí)驗(yàn)室檢查。

        1.病理檢查。

        在世界衛(wèi)生組織的分類系統(tǒng)中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs分為生殖細(xì)胞瘤（germinomas）和非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（non-germinomatous germ cell tumors，NGGCTs）。NGGCTs包括胚胎癌、內(nèi)胚竇瘤(也稱為卵黃囊瘤)、絨毛膜上皮癌、畸胎瘤(包括成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和畸胎瘤惡性變)、混合性生殖細(xì)胞腫瘤。 

        組織學(xué)上，純生殖細(xì)胞瘤是由具有豐富細(xì)胞質(zhì)的巨大的多邊形未分化細(xì)胞組成，排列成巢狀，由結(jié)締組織條帶分隔。NGGCTs的組織學(xué)表現(xiàn)因細(xì)胞類型不同而不同，與起源于性腺的生殖細(xì)胞腫瘤相似?；旌闲陨臣?xì)胞腫瘤是由兩種或兩種以上的不同生殖細(xì)胞腫瘤成份構(gòu)成。 

        2.影像檢查。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)在發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)和松果體GCTs方面非常敏感，但磁共振成像(MRI)是診斷和分期的首選檢查。中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs在MRI上表現(xiàn)T1序列呈等或低信號(hào)，T2序列呈高信號(hào)。注入對(duì)比劑后表現(xiàn)為均勻增強(qiáng)，如果有囊腫則表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)。由于10%~15%的患者會(huì)有腫瘤沿軟腦膜擴(kuò)散的情況，因此脊髓MRI檢查對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs的分期是必不可少的。

        3.腫瘤標(biāo)記物。甲胎蛋白（AFP）和β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）是顱內(nèi)GCTs的腫瘤標(biāo)志物。生殖細(xì)胞瘤和畸胎瘤患者通常表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)志物陰性，部分生殖細(xì)胞瘤患者有合體滋養(yǎng)細(xì)胞存在，β-hCG可輕度升高（<50 mIU/mL）。β-hCG極度增高應(yīng)考慮絨癌或含有絨癌成分，AFP極度增高應(yīng)考慮卵黃囊瘤成分的存在。腦脊液中AFP和β-hCG的測(cè)定比血清檢測(cè)更敏感，在沒有臨床禁忌癥的情況下，血清和腦脊液中腫瘤標(biāo)記物均應(yīng)送檢。中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs腫瘤標(biāo)記物水平（見附表1）。

        （三）診斷標(biāo)準(zhǔn)。

        中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs的診斷依賴于特異性癥狀、體征、影像學(xué)、病理（如果可以得到）、血清或腦脊液的腫瘤標(biāo)記物測(cè)定。

        1.病理診斷。腫瘤組織活檢或手術(shù)切除標(biāo)本組織學(xué)確診。

        2.臨床診斷（腫瘤組織手術(shù)切除或者活檢風(fēng)險(xiǎn)大的情況下可采用）。具有典型臨床表現(xiàn)、松果體區(qū)或鞍上區(qū)原發(fā)性腫瘤影像學(xué)特點(diǎn)，血清和/或腦脊液AFP正常，β-hCG 3~50 mIU/mL，可臨床診斷為生殖細(xì)胞瘤。具有典型臨床表現(xiàn)、腫瘤影像學(xué)特點(diǎn)，血清和（或）腦脊液AFP＞正常值和（或）血清和腦脊液β-hCG＞50 mIU/mL，則臨床考慮為非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（NGGCTs）。

        四、治療

        本規(guī)范重點(diǎn)參考COG、SIOP方案和CCCG方案，提供的以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用，部分患者可結(jié)合所在醫(yī)院實(shí)際情況適當(dāng)改良。特殊治療措施的選擇、化療方案及適應(yīng)癥可參考《兒童原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤多學(xué)科診療專家共識(shí)》的相關(guān)細(xì)則（中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志，2018年第23卷第6期）。

        （一）手術(shù)治療。

        1.活檢。對(duì)于疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs(除外成熟畸胎瘤)的患者，應(yīng)充分考慮活檢以進(jìn)行組織學(xué)診斷，除非手術(shù)的效果弊大于利。此外，松果體區(qū)病變引起的梗阻性腦積水或鞍區(qū)病變引起的急性視力惡化，需要立即進(jìn)行神經(jīng)外科干預(yù)。然而，外科活檢通常只能得到很小的樣本，這可能導(dǎo)致組織學(xué)診斷不準(zhǔn)確。

        2.切除。完全切除主要針對(duì)組織學(xué)和腫瘤標(biāo)記物可確診病變?yōu)槌墒旎チ?。因?yàn)橥耆谐梢詫⑵渲斡?，不需要進(jìn)一步干預(yù)。NGGCTs腫瘤全切除的好處尚未確定，目前所報(bào)道的文獻(xiàn)并沒有證實(shí)在診斷性手術(shù)治療時(shí)切除肉眼/顯微鏡下腫瘤可以改善兒童顱內(nèi)NGGCTs的最終結(jié)果。對(duì)于純生殖細(xì)胞瘤，由于其對(duì)于放射治療非常敏感，且手術(shù)或多或少會(huì)存在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，所以不建議對(duì)其進(jìn)行完全切除。手術(shù)切除作為化療和/或放射治療瘤體縮小后的“二次觀察”手術(shù)可能更安全。隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs化療和放療的不斷發(fā)展，神經(jīng)外科在治療這些腫瘤中所占的比重正在逐漸減少。

        （二）放射治療。

        1.放療前準(zhǔn)備。

        （1）影像學(xué)：頭顱及脊髓MR平掃+增強(qiáng)；胸CT、腹部及睪丸B超排除顱外疾患(睪丸，縱隔和婦科生殖細(xì)胞腫瘤)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。

        （2）腫瘤標(biāo)志物：包括血/腦脊液AFP、β-hCG。

        （3）常規(guī)化驗(yàn)：血常規(guī)及生化，電解質(zhì)尤其重要：鞍區(qū)GCTs往往有電解質(zhì)紊亂，早期以低鈉多見，晚期以高鈉為主。內(nèi)分泌：病程較長(zhǎng)的鞍區(qū)GCTs患者甲狀腺功能常低下，補(bǔ)充相應(yīng)足量的激素可快速改善癥。

        （4）認(rèn)知功能檢查：是評(píng)價(jià)治療效果的必備項(xiàng)目。

        2.放療具體實(shí)施。

        放療實(shí)現(xiàn)至少要經(jīng)過(guò)以下四個(gè)環(huán)節(jié)：體模階段、計(jì)劃設(shè)計(jì)、計(jì)劃確認(rèn)、計(jì)劃執(zhí)行。四個(gè)環(huán)節(jié)有機(jī)配合是放療取得成功的關(guān)鍵。其中腫瘤準(zhǔn)確定位、勾畫，重要器官保護(hù)以及優(yōu)化設(shè)計(jì)的照射方案是治療的三要素。

        （1）靶區(qū)：GCTs常用靶區(qū)有局部照射（Focal Radiotherapy）、全腦室照射（Whole-Ventricle Irradiation WVI）、全腦照射（Whole-Brain Irradiation WBI）和全腦全脊髓照射（Craniospinal Irradiation CSI）。局部照射復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高。CSI近遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)明顯，WVI/WBI加局部推量是目前主要的治療選擇。對(duì)于鞍區(qū)或松果體區(qū)單/雙發(fā)病灶，首選WVI加局部推量；對(duì)于單側(cè)或雙側(cè)底節(jié)GCTs，優(yōu)選WBI加局部推量；發(fā)生腫瘤播散或脊髓種植者應(yīng)選CSI；對(duì)于其他少見部位GCTs，原則上照射野應(yīng)涵蓋潛在轉(zhuǎn)移部位。

        （2）劑量：生殖細(xì)胞瘤：局部總劑量DT 30~36Gy，WVI/WBI/CSI預(yù)防照射劑量DT 20~24Gy。NGGCTs：局部總劑量DT 45~60 Gy，鞍區(qū)DT≤54 Gy，CSI DT 30~36 Gy。

        3.放療注意事項(xiàng)。

        （1）患兒年齡越小，放療導(dǎo)致的后遺反應(yīng)越嚴(yán)重。特別需要注意的是，鞍區(qū)的照射劑量是影響生存質(zhì)量的最重要因素。采用質(zhì)子治療可減輕遠(yuǎn)期反應(yīng)。

        （2）放療過(guò)程中，腫瘤體積、腦室大小可能變化很快，應(yīng)及時(shí)復(fù)查影像并調(diào)整照射靶區(qū)。

        （3）在保護(hù)正常組織的同時(shí)防止漏照。

        （4）現(xiàn)有技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)GCTs播散，單發(fā)或鞍區(qū)/松果體區(qū)雙灶GCTs推薦WVI/WBI加局部照射推量。對(duì)幼小女童選擇CSI應(yīng)十分慎重。

        （三）系統(tǒng)化療。

        中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs和身體其他部位的生殖細(xì)胞腫瘤一樣，對(duì)化療很敏感，目前多與放療聯(lián)合應(yīng)用來(lái)減少放療的劑量和照射范圍，以減少放療對(duì)兒童的遠(yuǎn)期影響。常用的化療藥物包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑、卡鉑以及博來(lái)霉素，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs均有高度活性。由于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和順鉑等藥物應(yīng)用同時(shí)需接受高劑量水化，而原發(fā)鞍上區(qū)GCTs患者多存在尿崩癥和水電解質(zhì)紊亂，因此往往面臨管理上的更大挑戰(zhàn)。在COG和SIOP的研究中，局限性雙灶性顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的治療方法與局部、非轉(zhuǎn)移性顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患者相同。

        五、并發(fā)癥及輔助治療

        （一）內(nèi)分泌疾病。

        相當(dāng)比例的中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs患者存在內(nèi)分泌疾病，如垂體功能減退、尿崩癥、性激素分泌紊亂等，盡管腫瘤得到了控制，但內(nèi)分泌疾病是永久性的，患者需要接受持續(xù)的激素替代治療。

        （二）放療并發(fā)癥。

放療是中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs綜合治療的重要組成部分，但放療對(duì)于兒童患者近遠(yuǎn)期影響值得關(guān)注，尤其在年齡較小的兒童。長(zhǎng)期生存的患者可有智力下降、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、內(nèi)分泌功能紊亂、視野障礙、眼外運(yùn)動(dòng)障礙、不孕不育、學(xué)習(xí)障礙和中風(fēng)等后遺癥。接受全腦放療患者的全量表智商測(cè)量低于全腦室放療組。

        （三）化療毒副作用。

        化療藥物可能會(huì)引起肝腎功能、心臟毒性。如順鉑有神經(jīng)毒性和耳毒性，用藥前及用藥過(guò)程中應(yīng)常規(guī)檢測(cè)聽力。鉑類藥物會(huì)引起腎臟損害，用前需要計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率GFR，若明顯降低，鉑類藥物需適當(dāng)減量。異環(huán)磷、環(huán)磷酰胺均可引起出血性膀胱炎，應(yīng)用時(shí)需要常規(guī)應(yīng)用美司鈉預(yù)防出血性膀胱炎，并給與充分水化堿化液靜點(diǎn)，以預(yù)防破碎紅細(xì)胞堵塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害?；熀罂梢鸸撬枰种?，表現(xiàn)粒細(xì)胞減低、貧血、血小板減少，嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏時(shí)可能出現(xiàn)嚴(yán)重感染?；熀蟪霈F(xiàn)粒細(xì)胞缺乏者可以化療后24小時(shí)開始給予粒細(xì)胞集落刺激因子注射。粒細(xì)胞缺乏合并感染，在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗(yàn)性治療，待病原體明確后，再進(jìn)行針對(duì)性治療。診斷貧血及血小板減少，嚴(yán)重時(shí)可對(duì)癥輸注紅細(xì)胞、血小板。（化療藥物毒副反應(yīng)詳見附表2）

        （四）預(yù)防卡氏肺囊蟲感染。

        建議長(zhǎng)期服用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防卡氏肺囊蟲感染，直至化療結(jié)束后3個(gè)月。

        六、隨訪

        一般建議在停治療后第1年、第2年，每3個(gè)月復(fù)查一次；第3年、第4年，每6個(gè)月復(fù)查一次；之后每年復(fù)查一次。檢查內(nèi)容主要包括頭部及脊髓MR、腫瘤標(biāo)記物、內(nèi)分泌激素水平監(jiān)測(cè)、放療后遺癥監(jiān)測(cè)。

        七、轉(zhuǎn)診條件

        （一）適用對(duì)象。

        1.存在可疑中樞生殖細(xì)胞腫瘤癥狀的初診患兒；

        2.病理或臨床診斷的中樞生殖細(xì)胞腫瘤的初診患兒。

        （二）轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)。

        1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診。癥狀及影像學(xué)懷疑中樞生殖細(xì)胞腫瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院。

        （1）醫(yī)院不具備進(jìn)行、MRI、CT 等影像檢查條件者；

        （2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進(jìn)行腫物手術(shù)活檢、切除條件者；

        （3）醫(yī)院不具備病理診斷條件者；

        （4）醫(yī)院無(wú)兒童腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

        2.Ⅱ級(jí)轉(zhuǎn)診。符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤專科的省或有條件的地市級(jí)醫(yī)院。

        （1）經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍無(wú)法明確診斷者（如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會(huì)診不一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o(wú)法確定診斷）；

        （2）當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者；

        （3）出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者。

        3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

        （1）已在省市級(jí)醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無(wú)兒童患者化療或手術(shù)或放療條件，不能實(shí)施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪；

        （2）已在省市級(jí)醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。

        （三）不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)。

        1.已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已參加中樞生殖細(xì)胞腫瘤相關(guān)臨床研究者；

        2.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已因腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、腫瘤和/或治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長(zhǎng)途轉(zhuǎn)運(yùn)存在生命危險(xiǎn)者；

        3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、化療等技術(shù)條件，但同級(jí)其它醫(yī)院可進(jìn)行者；

        4.經(jīng)轉(zhuǎn)診的雙方醫(yī)院評(píng)估，無(wú)法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療者。

附：表1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs腫瘤標(biāo)記物水平

        表2.化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽力）毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

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