?? 免疫球蛋白A腎病(IgAN)是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾?。℅N）

??圖示IgA腎病的全球分布（顯示IgAN占活檢證實(shí)的原發(fā)性GN的百分比）

?? IgAN患者可出現(xiàn)各種臨床綜合征，從無(wú)癥狀的鏡下血尿到肉眼可見(jiàn)的血尿，從蛋白尿到腎功能不全

?? 組織學(xué)以系膜區(qū)IgA染色陽(yáng)性伴系膜增生為標(biāo)志

?? 臨床進(jìn)展各不相同，30-40%的患者在首次臨床表現(xiàn)后20-30年達(dá)到終末期腎病

?? 近期在AJKD發(fā)表的核心課程中，回顧了IgAN的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、病理學(xué)變化和治療(可至文末點(diǎn)擊左下角“閱讀原文”，即可閱讀全文)

?? 本文僅針對(duì)IgA腎病的幾個(gè)熱點(diǎn)進(jìn)行討論

?? 目前被廣泛接受的IgAN發(fā)病機(jī)制被稱為“多重打擊假說(shuō)”??

    Hit 1：半乳糖缺乏的IgA(Gd-IgA1)產(chǎn)生

    Hit 2：被循環(huán)中抗聚糖的自身抗體識(shí)別

    Hit 3：導(dǎo)致腎炎的免疫復(fù)合物在系膜區(qū)沉積

    Hit 4：激活系膜細(xì)胞

?? 也有人認(rèn)為免疫復(fù)合物是在原位形成

?? 免疫沉積導(dǎo)致補(bǔ)體激活，激活系膜細(xì)胞增殖和過(guò)度產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì), 細(xì)胞因子和趨化因子

?? 其中一些細(xì)胞因子直接導(dǎo)致下游足細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)蛋白尿

?? 這些致病步驟可能受到環(huán)境和基因影響

?? 具有IgAN特征的Gd-IgA1分子由B細(xì)胞分泌

?? 在IgA1重鏈的鉸鏈區(qū)，每個(gè)鉸鏈通常有3到6個(gè)O-聚糖的糖基化位點(diǎn)(??圖示每個(gè)鉸鏈有5個(gè)糖基化位點(diǎn))

?? 正常IgA1 O聚糖處包括N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)和半乳糖(Gal)，含或不含唾液酸??

?? 而IgAN患者血清中IgA1的O聚糖會(huì)缺乏半乳糖??

?? IgA1的O聚糖缺乏半乳糖的原因與一些關(guān)鍵酶的表達(dá)和活性相關(guān)??

    ① 核心1 β1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶1(由C1GALT1基因編碼)表達(dá)和活性下降

    ② 穩(wěn)定①的伴侶蛋白1(由COSMC基因編碼)表達(dá)減少

    ③ α-N-乙酰半乳糖胺(由ST6GALNAC2基因編碼)的表達(dá)和活性增加

??圖示細(xì)胞因子刺激后，來(lái)自三名IgAN患者的IgA1分泌細(xì)胞上C1GALT1、COSMC和 ST6GALNAC2基因表達(dá)的變化

?? IgG和/或IgA1自身抗體識(shí)別Gd-IgA1形成免疫復(fù)合物

?? IgG的重鏈有獨(dú)特的互補(bǔ)決定特征區(qū)域 3(CDR3)，IgAN患者IgG抗體的CDR3中第三位氨基酸是絲氨酸，而在健康個(gè)體中是丙氨酸。前者是IgG有效結(jié)合Gd-IgA1所必需的

?? IgG的血清水平與疾病活動(dòng)和進(jìn)展相關(guān)

??圖示無(wú)透析/死亡事件的Kaplan-Meier生存曲線，根據(jù)確診gAN診斷時(shí)血清IgG 自身抗體水平(≤或>1.33OD)分類

?? IgA1自身抗體也與Gd-IgA1結(jié)合，但其精確作用和意義尚未完全明確

?? 系膜細(xì)胞上存在Gd-IgA1免疫復(fù)合物的受體，其功能還不是很明確

    ① 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(CD71)(??圖免疫組化染色示IgAN患者腎活檢的系膜細(xì)胞區(qū)域檢測(cè)CD71陽(yáng)性，但在正常腎組織中未檢測(cè)到)

    ② 可溶性的Fcα受體 (sCD89)

        ? sCD89 是在血中與Gd-IgA1的免疫復(fù)合物結(jié)合

        ? 動(dòng)物研究表明含有Gd-IgA1的復(fù)合物激活系膜細(xì)胞需要sCD89 和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2

        ? 腎移植后IgAN的復(fù)發(fā)與血清Gd-IgA1、Gd-IgA1-IgG和Gd-IgA1-sCD89復(fù)合物水平升高相關(guān)

        ? 然而，患有IgAN且臨床病程穩(wěn)定的患者顯示高水平的sCD89，而疾病進(jìn)展的患者則水平低(??圖)

?? 含有Gd-IgA1的免疫復(fù)合物與系膜細(xì)胞結(jié)合后，誘導(dǎo)細(xì)胞因子、補(bǔ)體和血管緊張素II的局部釋放，導(dǎo)致腎小球損傷

?? 體外實(shí)驗(yàn)表明，系膜細(xì)胞分泌的體液因子(主要是腫瘤壞死因子(TNF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGFβ)和血管緊張素 II))改變腎小球通透性，激活足細(xì)胞，導(dǎo)致蛋白尿和腎小管間質(zhì)損傷

?? 足細(xì)胞

    ? 系膜細(xì)胞釋放的TNF進(jìn)一步增強(qiáng)足細(xì)胞以自分泌方式合成TNF，且TNF受體1(TNFR1；也稱為 TNFRSF1A)和TNFR2(也稱為T(mén)NFRSF1B)在IgAN患者的足細(xì)胞上調(diào)。從而增加IL-6的合成和誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡增加

    ? IgAN患者的腎穿刺標(biāo)本顯示足細(xì)胞的分化蛋白(包括nephrin, ezrin and podocin)表達(dá)下降，且與蛋白尿水平，血肌酐增高和肌酐清除率的下降相關(guān)

?? 小管間質(zhì)

    ? 系膜細(xì)胞源性的炎癥細(xì)胞因子，包括血管緊張素II，可以激活腎小管上皮細(xì)胞

    ? 放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)吸引更多的炎癥細(xì)胞及局部趨化因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞外的過(guò)量產(chǎn)生導(dǎo)致纖維化的基質(zhì)成分

??圖示IgAN中，導(dǎo)致腎小球損傷、足細(xì)胞功能障礙和腎小管間質(zhì)損傷的途徑

?? 影響IgAN發(fā)病和自然進(jìn)程的遺傳因素最初是通過(guò)發(fā)現(xiàn)該疾病以家族形式出現(xiàn)而發(fā)現(xiàn)

?? 目前在來(lái)自歐洲，北美和東亞的隊(duì)列中已發(fā)現(xiàn)18個(gè)易感基因

?? 疾病易感性也被證明是受相關(guān)基因變異的影響，包括抗原加工和呈遞(主要組織相容性復(fù)雜位點(diǎn))，粘膜防御系統(tǒng)(DEFA基因簇)和替代補(bǔ)體途徑(補(bǔ)體H因子3(CFHR3)和CFHR1基因的缺失)

?? 部分基因也能決定血清Gd-IgA1水平

?? 腎活檢是IgAN的決定性診斷方法，然而是一種侵入性手術(shù)

?? 對(duì)一些僅鏡下血尿，無(wú)癥狀的患者常拒絕腎活檢

?? 無(wú)創(chuàng)方法，包括血清和尿液生物標(biāo)志物可能會(huì)增加診斷敏感性和特異性，同時(shí)也可作為預(yù)后因子

??表顯示與IgAN預(yù)后差相關(guān)的因素

?? Gd-IgA1和相應(yīng)的自身抗體

??圖示Gd-IgA1水平在IgAN患者、常染色體顯性模型下有風(fēng)險(xiǎn)的親屬、已婚親屬和無(wú)關(guān)對(duì)照中的分布

?? 其他潛在的血清生物標(biāo)志物包括各種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的miRNA

    ? miR-148b可以靶向C1GALT1，與Gd-IgA1血清水平直接相關(guān)??

    ? miRNA let-7b與GalNAc轉(zhuǎn)移酶2的表達(dá)改變，該酶的作用是催化GalNAc與IgA1鉸鏈區(qū)的絲氨酸/蘇氨酸的連接

    ? 一項(xiàng)涉及176名經(jīng)活檢證實(shí)的IgAN患者的研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)使用let-7b和miR-148b血清水平作為生物標(biāo)志物，可以高精度預(yù)測(cè)IgAN的診斷

?? IgAN患者的尿中，存在一些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的增多，然而這些因子的增多可能與腎臟病理學(xué)相關(guān)，對(duì)于診斷可能價(jià)值不高

?? 尿蛋白組學(xué)的分析可能是研究IgAN診斷和預(yù)后的方向

??圖示IgAN目前的治療流程

?? 在近十年中，對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的理解取得了重大進(jìn)展，導(dǎo)致人們對(duì)開(kāi)發(fā)新的治療策略產(chǎn)生了極大的興趣，相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)量也顯著增加

??圖示IgAN發(fā)病機(jī)制以及相對(duì)應(yīng)的治療策略

① 黏膜感染啟動(dòng)幼稚B細(xì)胞轉(zhuǎn)換，通過(guò)T細(xì)胞依賴途徑(細(xì)胞因子介導(dǎo))和非T細(xì)胞依賴性(Toll樣受體 (TLR)連接)途徑，轉(zhuǎn)換為分泌IgA的抗體分泌細(xì)胞(ASC)

② 這些IgA  ASC進(jìn)入到全身循環(huán)

③ 循環(huán)內(nèi)的IgA  ASC分泌半乳糖缺乏的IgA1

    ? 靶向B細(xì)胞是治療IgAN的有潛力的策略之一

   ? B細(xì)胞成熟和存活取決于BAFF(B細(xì)胞激活因子)和APRIL(增殖誘導(dǎo)配體)

    ? Blisibimod是一種選擇性BAFF抑制劑，已在IgAN的II期試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。中期結(jié)果顯示：皮下注射 blisibimod會(huì)減少IgAN中的蛋白尿

    ? Atacicept是一種完全人源化的融合蛋白，可以抑制BAFF和APRIL信號(hào)途徑。II期試驗(yàn)的初步結(jié)果表明對(duì)蛋白尿的降低呈現(xiàn)劑量依賴性

④ 移位的黏膜ASC分泌的IgA1被來(lái)自黏膜源性病原體的TLR識(shí)別并增強(qiáng)，增強(qiáng)了全身循環(huán)中的免疫反應(yīng)

    ? 一種糖皮質(zhì)激素的新型口服制劑布地奈德(NEFECON?)旨在將藥物遞送至回腸末端，抑制局部粘膜免疫。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示蛋白尿顯著減少，且安全性比全身使用激素明顯增高

⑤ IgA1免疫復(fù)合物在體循環(huán)中形成。半乳糖基化較差的聚合IgA1分子是免疫復(fù)合物形成的底物，并與IgG和IgA自身抗體結(jié)合，這些自身抗體對(duì)半乳糖基化較差的IgA1鉸鏈區(qū)中暴露的新表位具有反應(yīng)性

⑥ IgA1免疫復(fù)合物通過(guò)系膜捕獲和低半乳糖基化 IgA1對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分的親和力增強(qiáng)，導(dǎo)致沉積在系膜中，從而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起腎臟損傷

    ? 免疫復(fù)合物的電荷以及大小會(huì)影響其與系膜的結(jié)合。一項(xiàng)體外研究表明與聚陰離子預(yù)孵育后，降低了聚合IgA1與系膜細(xì)胞的結(jié)合

    ? IgA1中唾液酸的含量也會(huì)改變系膜Gd-IgA1的結(jié)合

    ? 依庫(kù)珠單抗是一種人源化重組單克隆抗體，可選擇性抑制C5轉(zhuǎn)化酶對(duì)C5的切割，從而阻止促炎性 C5a和C5b成分的形成和釋放，減少下游形成C5b-9膜攻擊復(fù)合物(MAC)。依庫(kù)珠單抗治療在IgAN的治療中取得了不同的臨床成功，特別是在少數(shù)病例報(bào)告中作為挽救劑

??表詳細(xì)總結(jié)了治療IgAN的主要新方法

?? 盡管人類和嚙齒動(dòng)物之間的IgA 分子和免疫反應(yīng)存在差異，但動(dòng)物模型仍然是研究IgAN發(fā)病機(jī)制和隨后開(kāi)發(fā)有效治療方法的有力工具

?? 1979年，Rifai等人首先報(bào)道了IgAN的動(dòng)物模型，使用鼠抗二硝基酚(DNP)和DNP結(jié)合的牛血清白蛋白(DNP-BSA)構(gòu)建注射模型。DNP/DNP-BSA IC可以在循環(huán)中合成，隨后定位于腎小球系膜區(qū)域。持續(xù)的系膜IC沉積需要反復(fù)注射以維持血清IC水平

?? 黏膜免疫失調(diào)是IgAN的發(fā)病機(jī)制之一。在健康的Balb/c小鼠中，通過(guò)反復(fù)誘導(dǎo)粘膜抗原免疫，產(chǎn)生的循環(huán)IgA-IC可導(dǎo)致聚合IgA的在腎小球的沉積，并伴有腎小球損傷

?? 在這些動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持這樣的觀點(diǎn)，即通過(guò)粘膜暴露于食物和微生物抗原，產(chǎn)生聚合的IgA 和相關(guān)IC，最終誘導(dǎo)腎小球中的IgAN樣損傷

?? 1985年，人們發(fā)現(xiàn)用于藥理和毒性研究的ddY小鼠有慢性系膜增生性腎炎，并伴有腎小球的IgA沉積，但是發(fā)病率存在很大的差異性

?? 將高IgA水平的ddY小鼠(HIGA小鼠)交配建立了自交系，仍然存在發(fā)病率的變異問(wèn)題

?? 對(duì)300多只ddY小鼠進(jìn)行了時(shí)程腎活檢(??圖)

    早發(fā)組：三分之一的小鼠在20周齡時(shí)，表現(xiàn)出腎小球IgA和補(bǔ)體C3陽(yáng)性，同時(shí)有系膜增生性腎炎和蛋白尿

    遲發(fā)組：另有三分之一的小鼠在40 周時(shí)表現(xiàn)出相同的腎病

    靜止組：最后 1/3 的小鼠在其一生中完全沒(méi)有表現(xiàn)出腎病

?? 在對(duì)早發(fā)組和靜止組之間的發(fā)病相關(guān)基因進(jìn)行基因組關(guān)聯(lián)研究后，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)候選基因。針對(duì)此基因，單獨(dú)與早發(fā)組小鼠雜交，成功建立了100%出現(xiàn)自發(fā)性IgAN的小鼠模型(dDY組小鼠：gddY)

?? 在gddY小鼠中，也觀察到IgA分子的異常糖基

?? 人與嚙齒動(dòng)物在IgA及其主要受體（CD89）存在種間差異

    ? 人類有兩種IgA，但小鼠和大鼠只有一種

    ? 與人類IgA1 不同，小鼠IgA的鉸鏈區(qū)較短，沒(méi)有O-聚糖，只有N-聚糖

    ? 小鼠不表達(dá)CD89，而大鼠表達(dá)CD89同系物

?? 19世紀(jì)90年代，開(kāi)發(fā)了由CD11b啟動(dòng)子控制的、表達(dá)人CD89的轉(zhuǎn)基因小鼠。該小鼠在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞上表達(dá)人的CD89，在生長(zhǎng)晚期，出現(xiàn)IgA的腎小球內(nèi)沉積、系膜擴(kuò)張和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，但除了血尿外沒(méi)有嚴(yán)重的腎功能障礙

?? 將人IgA1敲入小鼠與人CD89轉(zhuǎn)基因小鼠雜交，生成完全人源化的小鼠模型。該小鼠可以更早地出現(xiàn)IgAN樣疾病

?? 缺乏 β-1,4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶 (β4GalT-I) 的小鼠，有IgA的N-聚糖異常，血清IgA水平增高，尤其是聚合IgA增加，出現(xiàn)蛋白尿、血尿、系膜區(qū)IgA沉積伴系膜增生

??盡管IgAN在50多年前即已被提出，IgAN的轉(zhuǎn)歸在近幾年無(wú)明顯變化

??對(duì)其發(fā)病機(jī)制的了解將推動(dòng)新療法的發(fā)展，分子技術(shù)的進(jìn)步將針對(duì)不同個(gè)體、不同階段的疾病進(jìn)行靶向治療，從而改善其轉(zhuǎn)歸

Ref

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by 腎世風(fēng)云 · 鐘鐘