 REACH3臨床研究主要終點數(shù)據(jù) 2021年07月15日訊 /生物谷BIOON/ --諾華（Novartis）與合作伙伴Incyte近日聯(lián)合宣布，評估口服JAK1/2抑制劑Jakavi/Jakafi（ruxolitinib，魯索替尼）治療類固醇難治性慢性移植物抗宿主病(GvHD)關(guān)鍵3期REACH3研究（NCT03112603）的陽性結(jié)果已發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），文章標題為：Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease。 REACH3由諾華和Incyte聯(lián)合贊助，這是一項隨機、開放標簽、多中心3期研究，在接受異基因干細胞移植后發(fā)生類固醇難治性或類固醇依賴性慢性移植物抗宿主?。℅vHD）的兒童（≥12歲）和成人患者中開展。數(shù)據(jù)顯示：與最佳可用療法（BAT）相比，ruxolitinib顯著改善了類固醇難治性/依賴性慢性GvHD患者的預(yù)后，包括改善無失敗生存期（FFS）和患者報告癥狀。新的亞組分析顯示，在治療第24周，與BAT相比，ruxolitinib在所有主要亞組（包括基線器官受累）均顯示出更高的總緩解率（ORR）。 慢性GvHD是一種危及生命的疾病，是干細胞移植的長期并發(fā)癥，可影響多個器官，約半數(shù)患者接受一線類固醇治療會發(fā)展為類固醇難治性/依賴性。值得一提的是，ruxolitinib是在大規(guī)模隨機臨床試驗中治療類固醇難治性/依賴性慢性GvHD方面顯示出療效的第一個藥物。 ruxolitinib是一款首創(chuàng)的JAK1/JAK2抑制劑，由Incyte公司在美國銷售（商品名Jakafi），諾華獲得授權(quán)在美國以外地區(qū)銷售（商品名Jakavi）。根據(jù)REACH3研究結(jié)果，Incyte已向美國FDA提交了Jakafi的一份補充新藥申請（sNDA），用于治療類固醇難治性慢性GvHD兒童（≥12歲）和成人患者。目前，這份sNDA正在接受FDA審查，目標行動日期為2021年9月22日。諾華方面，在美國以外地區(qū)針對Jakavi治療急性和慢性GvHD的監(jiān)管提交正在進行中。 德國弗萊堡大學(xué)醫(yī)院血液學(xué)、腫瘤學(xué)和干細胞移植科Robert Zeiser博士表示：“慢性GVHD患者會在身體的不同器官經(jīng)歷嚴重和危及生命的癥狀，這使得疾病更難以治療，并增加了不良預(yù)后的風(fēng)險。通過REACH3研究的這些新結(jié)果，我們可以更清楚地看到，在那些對一線類固醇應(yīng)答不足的慢性GvHD患者中，ruxolitinib作為一種潛在的新護理標準所帶來的治療益處?！?/div>  REACH3研究達到了主要終點：治療第24周，與BAT組相比，ruxolitinib組總緩解率（ORR）顯著提高（49.7% vs 25.6%，p＜0.0001）。同時，從任何時間點直至第24周，ruxolitinib組有76.4%的患者實現(xiàn)最佳總緩解（BOR），BAT組為60.4%（OR=2.17；95%CI:1.34-3.52）。Jakavi組中位緩解持續(xù)時間（DOR）尚未達到，BAT組為6.24個月。 此外，ruxolitinib還顯示在關(guān)鍵次要終點上有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善：（1）與BAT組相比，ruxolitinib組無失敗生存期（FFS；定義為疾病早期復(fù)發(fā)、啟動新的系統(tǒng)療法治療慢性GvHD、死亡的死亡）表現(xiàn)出顯著改善（中位FFS：未達到 vs 5.7個月；HR=0.370；95%CI:0.268-0.510；p＜0.0001）。（2）根據(jù)改良LEE癥狀評分（mLSS）量表，采用總癥狀評分（TSS）相對基線降低≥7分的應(yīng)答者比率來評價，ruxolitinib組在患者自我報告癥狀方面與BAT組相比有更大的改善（24.2% vs 11.0%；p=0.0011）。（3）新的亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論基線受累的各個器官是什么，接受ruxolitinib治療的患者都有更好的預(yù)后。 該研究中，沒有觀察到新的安全信號，歸因于治療的不良事件（AE）與已知的ruxolitinib安全性相一致。ruxolitinib組和BAT組中3級或以上最常見不良事件為血小板減少（15.2% vs 10.1%）、貧血（12.7% vs 7.6%）、中性粒細胞減少（8.5% vs 3.8%）和肺炎（8.5% vs 9.5%）。盡管分別有37.6%和16.5%的患者因不良事件需要調(diào)整ruxolitinib和BAT的劑量，但2組因不良事件而停止治療的患者比例均較低，ruxolitinib組為16.4%，BAT組為7%。各治療組的死亡率相似（ruxolitinib組為18.8%，BAT組為16.5%）。ruxolitinib組報告的主要由慢性GvHD并發(fā)癥和/或其治療引起的死亡率略高于BAT組（13.3% vs 7.9%）。  REACH3臨床研究詳細數(shù)據(jù)（點擊圖片，查看大圖） 移植物抗宿主病（GvHD）是異基因干細胞移植后常見且可能危及生命的一種并發(fā)癥，這是供體細胞攻擊受體正常細胞的一種反應(yīng)，因為供體細胞將受體細胞視為外來細胞。2種主要的GvHD類型是急性GvHD（發(fā)生在移植后100天內(nèi)）和慢性GvHD（發(fā)生在移植后100天內(nèi)）。在異基因干細胞移植后，大約50%的患者會經(jīng)歷急性或慢性GvHD，或兩者兼而有之。慢性GvHD的癥狀可影響皮膚、胃腸道、肝臟、口腔、肺和關(guān)節(jié)。對于初始類固醇治療無應(yīng)答或被認為是類固醇難治的患者，迫切需要額外的治療選擇。
REACH3研究的結(jié)果補充了先前報告的Jakavi治療急性GvHD的關(guān)鍵III期REACH2研究的陽性結(jié)果，后者是治療急性GvHD方面成功達到主要終點的第一個III期研究，數(shù)據(jù)顯示：與最佳可用療法（BAT）相比，Jakafi顯著改善了類固醇難治性急性GvHD患者的一系列療效指標。 2019年5月，美國FDA根據(jù)單臂II期REACH1研究的結(jié)果，批準ruxolitinib（由Incyte公司在美國銷售，商品名Jakafi），用于12歲及以上兒童及成人患者，治療類固醇難治性急性GvHD。值得一提的是，ruxolitinib是首個獲FDA批準治療類固醇難治性GvHD的藥物。REACH1研究中，ruxolitinib治療第28天的總緩解率（ORR）為57%、完全緩解率（CR）為31%。 2020年4月，REACH2研究結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）：與BAT治療組相比，Jakavi治療組在第28天的總緩解率（ORR）顯著提高（62% vs 39%，p＜0.001），達到了研究的主要終點。關(guān)鍵次要終點方面，與BAT治療組，Jakavi治療組在8周內(nèi)維持持久ORR的患者比例顯著更高（40% vs 22%，p＜0.001）。此外，Jakavi治療組無失敗生存期（FFS）較BAT治療組延長（5.0個月 vs 1.0個月；HR=0.46，95%CI:0.35,0.60），其他次要終點也呈現(xiàn)積極趨勢，包括緩解持續(xù)時間（DOR）。  白癜風(fēng)模特Amy Deanna（圖片來源：AsiaOne） ruxolitinib是一種首創(chuàng)的口服Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制劑。該藥目前的適應(yīng)癥包括：骨纖維化、真性紅細胞增多癥（PV）、皮質(zhì)類固醇難治性急性移植物抗宿主?。℅vHD）。在美國市場，該藥品牌名為Jakafi，由Incyte銷售；在美國以外地區(qū)，該藥品牌名為Jakavi，由諾華銷售。 目前，Incyte公司也正在開發(fā)ruxolitinib乳膏劑，該制劑處于III期臨床開發(fā)：（1）用于治療輕度至中度特應(yīng)性皮炎（TRuE-AD項目）患者，（2）用于治療青少年和成人白癜風(fēng)（TRuE-V項目）。Incyte擁有開發(fā)和商業(yè)化ruxolitinib乳膏劑的全球權(quán)利。 治療特應(yīng)性皮炎方面，TRuE-AD項目已于2020年上半年成功完成。目前，美國FDA正在審查ruxolitinib乳膏劑用于治療青少年和成人（≥12歲）特應(yīng)性皮炎的新藥申請（NDA）。 治療白癜風(fēng)方面，今年5月，TRuE-V項目獲得成功，2個3期研究均達到主要終點和關(guān)鍵次要終點：與賦形劑乳膏相比，ruxolitinib乳膏劑治療白癜風(fēng)具有顯著療效——顯著改善面部白癜風(fēng)、顯著改善全身白癜風(fēng)皮損復(fù)色，且安全性良好。根據(jù)TRuE-V項目數(shù)據(jù)，Incyte計劃在2021年下半年在美國和歐盟提交ruxolitinib乳膏劑治療白癜風(fēng)的上市申請。如果獲得批準，ruxolitinib乳膏劑將成為第一個也是唯一一個用于治療白癜風(fēng)進行皮損復(fù)色（repigmentation）的藥物。（生物谷Bioon.com）  |
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