近期做生存分析的數(shù)據(jù)，遇到了不滿(mǎn)足proportional hazards
assumption （簡(jiǎn)稱(chēng)PH 假定）的問(wèn)題，折騰了一圈,總結(jié)下這部分內(nèi)容。
- 什么是proportional hazards？
- 如何判斷是否滿(mǎn)足PH 假定？
- 遇到不滿(mǎn)足PH 假定的如何處理。
我們一步步來(lái)看，希望對(duì)大家有用。若有錯(cuò)誤，歡迎批評(píng)指正。

注：有代碼的部分，用的是r語(yǔ)言。

1 什么是proportional hazards （PH） 假定。

1.1 hazard曲線。

從字面上理解，成比例的hazards，也就是兩組的hazards的比值是恒定的。
舉個(gè)例子，如下圖。隨訪10年以后兩組的hazard曲線有交叉，顯然不是恒定的PH，不滿(mǎn)足PH假定。

而在曲線交叉前，肉眼看是基本滿(mǎn)足PH假定的 （隨訪剛剛開(kāi)始的那部分可以不計(jì)）。 

1.2 與隨訪時(shí)間的關(guān)系。

從上面可以知道，PH假定也就是兩組hazard的比值不隨著隨訪時(shí)間的變化而變化，是一個(gè)恒定的值。
再深入一下，Drug組與Placebo組的HRs，不隨隨訪時(shí)間變化而變化，也就是Drug的作用與隨訪時(shí)間沒(méi)有交互作用 （interaction）。

1.3 何時(shí)需要滿(mǎn)足PH假定？

• Kaplan Meier 曲線，比較組間的long-rank test。需滿(mǎn)足PH假定。
  

• Poisson regression，估計(jì)HRs，需滿(mǎn)足PH假定。
  

• Cox regression.需滿(mǎn)足PH假定。
  

可以看出，我們常用的生存分析模型，都有PH的假定。

所以，在我們用這些模型時(shí)，要判斷，我們感興趣的兩組的HRs，是否滿(mǎn)足PH假定。

2 如何判斷是否滿(mǎn)足PH 假定？

2.1 曲線直觀判斷

2.1.1 第一種，hazard curve。

上面的例子圖形就是一種圖形判斷方法。但是這種方法比較粗糙，不相交的曲線也可能不滿(mǎn)足PH假定。

2.1.2 第二種， log （cumulative hazard）圖形

log （cumulative hazard）作為y軸， 隨訪時(shí)間作為x軸。若兩組的曲線基本平行，則滿(mǎn)足PH假定。如下圖。

從上圖可以看出，兩組曲線基本平行的，滿(mǎn)足PH假定。這種方法是比較直觀靠譜的圖形判斷方法。
圖形判斷方法雖然直觀，但是給不了我們鐘愛(ài)的p 值。下面介紹可以給出p 值的方法。

2.2 檢驗(yàn)interaction term

上面我們提到，PH假定等同于某個(gè)因素對(duì)hazard的作用不與隨訪時(shí)間發(fā)生交互作用。所以，我們可以檢驗(yàn)加入interaction term和不加入interaction的兩個(gè)model是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
舉個(gè)例子
 

兩個(gè)model比較，得到的p值為0.016.也就是說(shuō)，年齡對(duì)預(yù)后的作用，隨著隨訪時(shí)間變化而變化。不滿(mǎn)足PH假定。

2.3 Schoenfeld’s residuals 檢驗(yàn)

這種方法適用于cox 回歸?？唇Y(jié)果中的p值。該方法的H0假設(shè)是滿(mǎn)足PH假定，p值小于0.05，就是拒絕H0，不滿(mǎn)足PH假定了。 

分享一個(gè)鏈接http://www./english/wiki/cox-model-assumptions，理解更多。

3 不滿(mǎn)足PH假定如何處理。

3.1 方法一：隨訪時(shí)間截?cái)?/h2>

把PH假定不滿(mǎn)足隨訪時(shí)間去掉，比如Figure 1中，隨訪10年后的時(shí)間，PH假定肯定不滿(mǎn)足。那么我們可以把隨訪的最長(zhǎng)時(shí)間定為10年，得到10-year 的HRs。這種方法用于隨訪時(shí)間足夠，而去掉的隨訪時(shí)間不影響我們對(duì)研究問(wèn)題的回答。

3.2 方法二：加入interaction term

把隨訪時(shí)間分成幾段，加入interaction term，得到不同時(shí)間段的HRs。比如上面的model1.

3.3 方法三：Stratified cox 回歸

由于Cox 回歸比較常用，介紹下這種方法。把不滿(mǎn)足PH假定的變量放到strata() 參數(shù)中。這種方法適用于不滿(mǎn)足PH假定的是exposure之外的變量。因?yàn)榉诺?code style="white-space:pre-wrap;font-size: 12.6px;padding: 2px 4px;color: inherit;background-color: rgba(0, 0, 0, 0.04);border-radius: 4px;">strata()當(dāng)中的變量，我們得到該變量對(duì)結(jié)局的coefficient了。

比如， 下面的這個(gè)例子，agegrp不滿(mǎn)足PH假定，如果我們感興趣的是stage對(duì)hazards的作用，完全可以把agegrp放進(jìn)strata(). Stratified之后，就沒(méi)有不滿(mǎn)足PH假定的變量了。

最后的處理方法部分，是淺顯的總結(jié)部分。

實(shí)際操作，尤其是方法二是需要花一些功夫的。

用到的朋友們，若遇到問(wèn)題或心得，歡迎留言交流。