PD-1抑制劑“小師弟”闖蕩癌癥江湖, 全新藥物MGC018帶來(lái)不俗抗癌療效！

板橋胡同37號(hào) 2021-06-17

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群雄并起，免疫爭(zhēng)霸。

用這樣頗有江湖氣息的詞語(yǔ)來(lái)形容如今癌癥治療中各類全新的療法，實(shí)在再貼切不過(guò)了。大家都知道，如今的癌癥治療已經(jīng)徹底進(jìn)入了“免疫時(shí)代”，以PD-1及PD-L1抑制劑為代表的免疫治療藥物在癌癥治療領(lǐng)域取得了巨大的成功，為患者們帶來(lái)了革命性的療效。

在今年剛剛結(jié)束的ASCO大會(huì)中，PD-1及PD-L1抑制劑同樣占據(jù)了絕對(duì)的主角，各類研究輪番登場(chǎng)，從晚期腫瘤跨越到中期、早期腫瘤；從肺癌、肝癌這樣發(fā)病人數(shù)眾多的“癌癥之王”到鼻咽癌這樣相對(duì)少見(jiàn)的罕見(jiàn)癌癥，PD-1抑制劑出盡了風(fēng)頭。

然而盡管如此，我們?nèi)杂幸粋€(gè)不得不面對(duì)的現(xiàn)實(shí)：PD-1抑制劑作為一款劃時(shí)代的藥物，仍然有著它自身的局限性——有效率。并不是所有患者都會(huì)對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答，單獨(dú)使用，它對(duì)癌癥患者們僅有約20%的有效率，即便是采取當(dāng)下更加火熱的聯(lián)合療法，也并非適用于所有患者。

研究和開(kāi)發(fā)更新的免疫藥物，成了破解這個(gè)難題的關(guān)鍵。幸運(yùn)的是，當(dāng)大部分人的目光都聚焦在風(fēng)頭正勁的PD-1抑制劑身上時(shí)，仍有研究者們對(duì)全新的免疫療法孜孜不倦。在這次ASCO會(huì)議中，就有不少這樣亮眼的研究成果展現(xiàn)。而在其中，一款叫做MGC018的抗體偶聯(lián)藥物格外亮眼。

為什么這款藥物能和大名鼎鼎的PD-1抑制劑扯上關(guān)系，還要從它的藥物機(jī)制說(shuō)起。我們?cè)?jīng)發(fā)表過(guò)不少關(guān)于抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的科普文章。（詳情參考：新希望: 具備無(wú)窮潛力的ADC抗癌藥, 正在突破眾多癌癥“禁區(qū)”！）

而MGC018同樣不例外，由一個(gè)精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞的雷達(dá)和殺滅癌細(xì)胞的武器組成。它用于掃描癌細(xì)胞的雷達(dá)叫做別B7-H3抗體，而與雷達(dá)結(jié)合的抗癌武器是一種倍癌霉素DNA烷基化劑，它們二者的完美結(jié)合，就能有效精準(zhǔn)的給癌細(xì)胞造成殺傷。

在這里，負(fù)責(zé)MGC018“雷達(dá)”功能的B7-H3抗體我們要?jiǎng)澤现攸c(diǎn)，可能有讀者會(huì)覺(jué)得它非常眼熟。它與我們的PD-1抑制劑奠基者，諾貝爾獎(jiǎng)的“無(wú)冕之王”陳列平教授有著密不可分的關(guān)系。

陳列平教授在PD-1抑制劑的誕生過(guò)程中起到了舉足輕重的作用。1999年，陳列平教授發(fā)現(xiàn)了B7-H1分子的存在（也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。在對(duì)B7-H1分子的研究中，陳列平教授發(fā)現(xiàn)腫瘤表面大量表達(dá)該分子后會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷力減弱，從而奠定了PD-1抑制劑的理論基礎(chǔ)。（詳情參考：“無(wú)冕之王”陳列平: 這位扼住癌癥咽喉的英雄, 正在徹底消滅癌癥）

而我們提到的B7-H3，同樣和B7-H1（PD-L1）一樣，是免疫調(diào)節(jié)分子B7家族成員，在多種實(shí)體瘤中表達(dá)。B7-H3與疾病嚴(yán)重程度和不良預(yù)后相關(guān)。

通過(guò)B7-H3對(duì)癌細(xì)胞的精準(zhǔn)的定位，ADC藥物MGC018就具有能夠誘導(dǎo)免疫記憶、介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)活性并增強(qiáng)與檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合用藥的抗癌活性等臨床前潛質(zhì)，大舉抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

在這次ASCO大會(huì)上，MGC018作為一款全新的藥物公布了一項(xiàng)小規(guī)模的早期臨床數(shù)據(jù)。但盡管如此，作為大名鼎鼎的PD-1抑制劑的“小師弟”，它的亮相同樣吸引了不少目光。

好在MGC018用優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)回應(yīng)了所有人的關(guān)注：在MGC018正在進(jìn)行的I期劑量遞增臨床試驗(yàn)（NCT03729596）中，29例晚期實(shí)體瘤患者被招募進(jìn)5個(gè)劑量遞增隊(duì)列（0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg），每3周靜脈給藥一次。

分析結(jié)果顯示，MGC018顯示出初步的抗腫瘤活性證據(jù)，尤其在晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中療效優(yōu)異。9例前列腺癌患者中有5例在治療中出現(xiàn)前列腺特異性抗原（PSA）水平下降超過(guò)50%。2例患者靶病灶縮小，其中一例患者縮小了29%。11位患者（50%）患者PSA降低超過(guò)50%；在7例已接受評(píng)估的患者中，4例患者中觀察到抗腫瘤活性（包括1例未證實(shí)的PR），靶病灶分別減少13%、21%、27%和35%。

此外，3例黑色素瘤患者接受了4.0mg/kg MGC018治療（最高劑量）。這3例患者先前均接受過(guò)3種不同的檢查點(diǎn)抑制劑治療。而在接受MGC018治療后，這3例患者的靶病灶分別縮小了24%、28%和36%（1例confirmed PR）。截至2021年5月，最后1例患者保持MGC018治療已超過(guò)6個(gè)月?；谶@些數(shù)據(jù)，MGC018啟動(dòng)了一個(gè)黑色素瘤患者的擴(kuò)展隊(duì)列，招募20位患者。

安全性方面，截至2021年5月3日，0.5mg/kg至4.0mg/kg劑量遞增隊(duì)列，MGC018相關(guān)的毒性包括臨床可控的血液學(xué)和皮膚毒性。29例患者中有27例（93%）經(jīng)歷了至少一次治療相關(guān)的不良事件，最常見(jiàn)的包括疲勞、惡心、輸液相關(guān)反應(yīng)、皮膚疾病和中性粒細(xì)胞減少癥。副作用整體可控。

盡管在本次大會(huì)中MGC018作為一款全新的ADC藥物，僅公布了一期的小樣本臨床數(shù)據(jù)，但對(duì)于一款免疫靶點(diǎn)的全新抗癌藥物而言，這已經(jīng)是一個(gè)非常優(yōu)秀的開(kāi)端了。后續(xù)咚咚將繼續(xù)關(guān)注MGC018及更多全新免疫藥物的臨床數(shù)據(jù)，希望能給患友們帶來(lái)更多希望！

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