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引 言 作為最廣泛使用的抗糖尿病藥物，二甲雙胍早已被多個(gè)指南推薦作為2型糖尿?。═2DM）治療的一線選擇。10余年前，有學(xué)者偶然發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可影響患者甲狀腺功能，之后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以縮小甲狀腺腫體積、減少甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。最近數(shù)年多項(xiàng)人群和臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，二甲雙胍可以減少甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)，甚至影響甲狀腺癌的預(yù)后。與此同時(shí)，不少基礎(chǔ)研究也探討了二甲雙胍的抗腫瘤效應(yīng)。這說(shuō)明，二甲雙胍在甲狀腺癌的防治中可能具有一定的作用，值得臨床醫(yī)師關(guān)注。 二甲雙胍與甲狀腺癌相關(guān)的臨床證據(jù) 臨床研究表明，二甲雙胍者可使糖尿病患者甲狀腺癌患病率降低，并且二甲雙胍還可改善胰島素抵抗（IR）指數(shù)，降低促甲狀腺激素（TSH）水平，縮小甲狀腺腫瘤體積，提高甲狀腺癌治療的完全緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)，不同劑量的二甲雙胍均可顯著縮小甲狀腺癌癌灶體積，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。并且對(duì)于罹患分化型甲狀腺癌，合并糖尿病且已發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，服用二甲雙胍可以降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)無(wú)病生存期。  圖1 AMPK在疾病中的角色：腫瘤 二甲雙胍與甲狀腺腫瘤術(shù)后TSH抑制治療 1，二甲雙胍與TSH水平 臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對(duì)于甲減和亞臨床甲減患者有TSH抑制作用，且對(duì)血清甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸水平?jīng)]有影響。而對(duì)于甲狀腺功能正?；颊撸纂p胍則沒(méi)有影響。 二甲雙胍影響甲減患者甲狀腺功能的機(jī)制尚未明確，有學(xué)者們推測(cè)二甲雙胍通過(guò)改變甲狀腺激素受體的親和力和（或）數(shù)量，增強(qiáng)中樞多巴胺能神經(jīng)興奮性或誘導(dǎo)TSH受體激活，從而增強(qiáng)垂體中甲狀腺激素的作用。亦有學(xué)者認(rèn)為，二甲雙胍能夠降低TSH，可能通過(guò)誘導(dǎo)AMP活化蛋白激酶（AMPK），調(diào)控多種細(xì)胞功能和能量代謝。盡管二甲雙胍在外周激活A(yù)MPK，但在下丘腦內(nèi)卻可抑制AMPK活性，可能影響了T3對(duì)下丘腦的作用，進(jìn)而減少TSH的分泌。另外，二甲雙胍可能通過(guò)改善IR來(lái)影響TSH的水平，但對(duì)此不同研究之間的結(jié)論并不一致。 2，二甲雙胍與甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制 二甲雙胍對(duì)TSH的抑制作用，提示其可能在甲狀腺癌患者術(shù)后TSH的抑制治療中發(fā)揮一定作用。有學(xué)者開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、單盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證實(shí)了二甲雙胍有助于減少分化型甲狀腺癌患者進(jìn)行TSH抑制的左甲狀腺素劑量。目前，尚未清楚二甲雙胍對(duì)糖尿病患者與非糖尿病患者 TSH水平的作用是否有差異，及該差異是否影響二甲雙胍對(duì)TSH的作用。 二甲雙胍抗甲狀腺癌的分子機(jī)制 1，二甲雙胍與TSH水平 作為T(mén)2DM的主要病理生理改變，IR可能與甲狀腺結(jié)節(jié)及腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)。IR者甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)發(fā)生率均增加，IR可能是分化型甲狀腺癌的重要危險(xiǎn)因素之一。 胰島素作為生長(zhǎng)因子，可能與TSH一起刺激甲狀腺細(xì)胞增殖，并可能參與甲狀腺癌的發(fā)生和進(jìn)展。胰島素有類似生長(zhǎng)因子功能，通過(guò)上調(diào)肝臟生長(zhǎng)因子受體及減少胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1/-2，引起胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1水平升高，后者通過(guò)下游信號(hào)途徑，包括磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B和Ras/Raf/絲裂原活化蛋白激酶，發(fā)揮促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，減少癌細(xì)胞凋亡的作用。因此，胰島素/IGF-1信號(hào)通路可能與甲狀腺形態(tài)學(xué)異常的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，參與了TSH介導(dǎo)的甲狀腺細(xì)胞增殖。對(duì)IR者，二甲雙胍可以提高胰島素的生物學(xué)作用，改善胰島素敏感組織的代謝，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，刺激胰島素和酪氨酸激酶對(duì)血管平滑肌細(xì)胞IGF-1受體的作用，降低血脂水平，恢復(fù)胰島素分泌。因此，二甲雙胍可能通過(guò)改善IR，切斷胰島素/IGF-1信號(hào)通路，減少甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)血管形成，從而抑制甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展。 2，TSH TSH是甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的主要調(diào)控激素，在結(jié)節(jié)形成中起重要作用。在各種甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞培養(yǎng)體系和不同甲狀腺癌細(xì)胞類型的原代培養(yǎng)中，TSH通過(guò)cAMP通路，與其他如胰島素或IGF-1等生長(zhǎng)因子相互作用，單獨(dú)或聯(lián)合對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞具有促增殖作用。 3，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、AMPK通路等腫瘤細(xì)胞增殖的相關(guān)信號(hào)通路 既往研究表明，二甲雙胍通過(guò)mTOR信號(hào)通路抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。還可激活A(yù)MPK，抑制p70S6K/PS6信號(hào)通路。 我們也發(fā)現(xiàn)，通過(guò)作用于胰島素/IGF以及AMPK/mTOR信號(hào)通路，二甲雙胍可拮抗胰島素的促增殖作用，與阿霉素有明顯協(xié)同作用，可降低阿霉素的耐藥性，不僅可以抑制分化型、未分化型甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，而且對(duì)甲狀腺腫瘤干細(xì)胞的克隆形成率也有減少作用。后續(xù)的研究表明，二甲雙胍可以增強(qiáng)索拉非尼的的抑腫瘤生長(zhǎng)作用，阻斷未分化癌細(xì)胞周期進(jìn)程和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。筆者最新的研究表明，在不同類型的甲狀腺癌細(xì)胞及其突變體中，AMPK的異常活化與mTOR信號(hào)通路抑制及其誘導(dǎo)的抗癌細(xì)胞增殖的關(guān)系并不一致，可能并非所有的癌癥類型或其亞型對(duì)二甲雙胍的治療都產(chǎn)生同樣的效應(yīng)。  圖2 AMPK激活劑：二甲雙胍在2型糖尿病治療的應(yīng)用史 總結(jié) （1）二甲雙胍具有降低TSH作用，能夠降低糖尿病患者甲狀腺癌的患病率，減小結(jié)節(jié)體積，抑制甲狀腺癌的生長(zhǎng)，提高甲狀腺癌完全緩解的可能性，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。 （2）二甲雙胍可以抑制甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞和不同類型的甲狀腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低癌細(xì)胞的耐藥性，協(xié)同增強(qiáng)化學(xué)治療藥物的藥效。 （3）二甲雙胍抗甲狀腺癌的分子機(jī)制包括抑制AMPK、IGF、mTOR等腫瘤細(xì)胞增殖的相關(guān)信號(hào)通路、抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制甲狀腺癌干細(xì)胞等。 作者：王曉瑋 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 責(zé)編：陳瑩 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 參考文獻(xiàn)： [1] 孟祥慧, 徐書(shū)杭, 陳國(guó)芳, 等. 二甲雙胍在甲狀腺癌防治中的作用[J]. 國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志, 2018, 38(04): 237-241. [2] Fontes R, Teixeira Pde F, Vaisman M. Screening of Undiagnosed Hypothyroidism in Elderly Persons with Diabetes according to Age-Specific Reference Intervals for Serum Thyroid Stimulating Hormone and the Impact of Antidiabetes Drugs. J Diabetes Res. 2016; 2016: 1417408. [3] Casteràs A, Zafon C, Ciudin A, et al. Are levothyroxine requirements lower in thyroidectomized diabetic patients on metformin treatment? Thyroid. 2013; 23(12): 1510-1513. 本文轉(zhuǎn)載自：甲狀腺藍(lán)地 本內(nèi)容僅供醫(yī)療專業(yè)人士閱讀  |
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