5月27日出版的《自然》增刊 “2021中國自然指數(shù)” 基于自然指數(shù)(Nature Index)數(shù)據(jù)，展現(xiàn)了中國在自然科學領域最新的科研產(chǎn)出情況，并揭示中國科學人才流動和國際科研合作方面正經(jīng)歷的變化。

其中，《阿爾茨海默病藥物試驗探索腸道與大腦的關聯(lián)》一文對于九期一研發(fā)團隊進行了深度報道，展現(xiàn)了耿美玉教授及其團隊堅持22年研發(fā)九期一成功的歷程。全文翻譯如下：

阿爾茨海默病藥物試驗探索腸道與大腦的關聯(lián)

借助探索腸道和大腦關聯(lián)的新研究方法，一種來自中國的阿爾茨海默病創(chuàng)新藥物為我們提供了新的線索。

放眼全球，癡呆癥影響約5000萬人口，這一數(shù)字正以每年1000萬的速度持續(xù)增長，其中一半以上歸因于阿爾茨海默病。預計到2050年，全球癡呆癥患者人數(shù)將達到現(xiàn)在的三倍，但截至目前，很少有治療策略展現(xiàn)出希望。隨著最新研究揭示更為復雜的發(fā)病機制，來自中科院上海藥物研究所的藥理學教授耿美玉決定通過腦腸軸理論來深入研究阿爾茨海默病。

重塑阿爾茨海默病治療方案

傳統(tǒng)阿爾茨海默病藥物研究往往針對在大腦中逐漸累積成塊的β-淀粉樣蛋白，以及由Tau蛋白過度磷酸化引發(fā)的神經(jīng)原纖維纏結，而后者被認為是阿爾茨海默病病理的核心所在。

1997年，耿美玉教授開始尋找一種糖鏈化合物，讓其在β-淀粉樣蛋白纖維的形成過程中與糖胺聚糖競爭，從而抑制β-淀粉樣蛋白纖維的毒性，并減少其在大腦中的沉積。

她廣泛調查了一系列聚焦于阿爾茨海默病和腸道菌群關聯(lián)的相關因素和研究。例如，腸道菌群不僅與小膠質細胞(遍布整個大腦和脊髓的非神經(jīng)元細胞)的激活有關，也與侵潤大腦的外周免疫細胞導致的神經(jīng)炎癥增強有關。1999年，她鑒別出一種名為“甘露寡糖二酸”(甘露特鈉膠囊)的海洋褐藻提取物，可控制苯丙氨酸和異亮氨酸的異常產(chǎn)生以及免疫細胞向大腦的侵潤，通過重塑腸道菌群平衡，可以抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，并減少外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。

通過與中國藥企綠谷制藥合作，耿美玉長達22年的研究心血最終開花結果。甘露特鈉膠囊(商品名：九期一?，代號：GV-971)于2019年11月獲得了中國國家藥品監(jiān)督管理局的上市批準，成為了自2003年以來首款上市的阿爾茨海默病治療新藥。2018年，GV-971在中國完成了為期9個月的III期臨床試驗，覆蓋了34家公立醫(yī)院的818位受試者。2020年10月，GV-971又啟動了國際III期臨床試驗，計劃在全球200個醫(yī)療中心招募至少2000名患者參與試驗。該臨床試驗預計將于2025年完成。

和基于蛋白質和核酸的藥物相比，生產(chǎn)甘露特納膠囊的挑戰(zhàn)在于糖藥物高度的結構復雜性和多樣性。

攜手共創(chuàng)未來

2019年，耿美玉教授在《細胞研究》(Cell Research)雜志上發(fā)表了有關九期一對小鼠的作用以及在阿爾茨海默病不同發(fā)病階段腸道菌群動態(tài)變化與神經(jīng)炎癥之間關系的研究結果。該論文被雜志選為2019年10月刊的封面文章，文章詳細闡釋了腸道菌群通過代謝產(chǎn)物與神經(jīng)炎癥之間產(chǎn)生的可能機制關聯(lián)，表明了腸道菌群相關的氨基酸類代謝產(chǎn)物對于特定免疫細胞類型侵潤的重要作用。在論文發(fā)表后，耿美玉被《自然》雜志列為“2020年值得關注的人物”之一。

然而，這一論文引發(fā)了來自《細胞研究》雜志一位編輯的評論，質疑論文中所號稱的能產(chǎn)生所述治療效果的多個靶點，以及為何沒有相關副作用的闡述。還有部分人質疑，研究團隊故意選擇不引用關于GV-971的早期論文是因為它們并不支持耿美玉教授在2019年發(fā)表的論文結論。

耿美玉教授對此解釋說，九期一的研發(fā)證明了中國制藥行業(yè)的發(fā)展重心正從開發(fā)仿制藥轉向開發(fā)原研藥。和許多科學先驅者一樣，耿美玉教授必須面對來自主流學術觀點人士的質疑。

在《細胞研究》雜志上發(fā)表的回應文章中，耿美玉教授列舉了其他的多靶點藥物，例如二甲雙胍，一種已被廣泛應用的II型糖尿病口服藥物，該藥物通過靶向多個路徑達到了預期的治療效果。她的團隊同步解釋道，之所以排除那些未被引用的早期論文是因為它們與2019年論文的相關性不足。

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