【原】MET基因有異常應(yīng)該怎么治？聽(tīng)聽(tīng)意大利專(zhuān)家怎么說(shuō)

肺騰助手_ 2021-06-08

展開(kāi)全文

MET基因異常（突變或擴(kuò)增）是明確的腫瘤驅(qū)動(dòng)因素，目前已經(jīng)有不少針對(duì)MET的靶向藥進(jìn)入臨床，也有藥物獲批上市，今年ASCO年會(huì)，意大利帕多瓦大學(xué)，威尼托腫瘤研究所·腫瘤內(nèi)科2部主任Giulia Pasello就MET靶向治療策略進(jìn)行了探討，提出MET靶向治療應(yīng)前移至一線，初治應(yīng)使用療效較高的IB型抑制劑，耐藥后應(yīng)通過(guò)NGS檢測(cè)耐藥機(jī)制指導(dǎo)治療。

腫瘤驅(qū)動(dòng)基因MET

驅(qū)動(dòng)非小細(xì)胞肺癌發(fā)展的MET基因異常主要為MET 14外顯子跳躍突變（3%）和MET基因擴(kuò)增（2%），這兩種基因異常有可能同時(shí)出現(xiàn)。針對(duì)MET的小分子抑制劑分為I、II、III型，目前在美國(guó)、日本獲批上市的特泊替尼、卡馬替尼以及我國(guó)即將上市的賽沃替尼均屬于Ib型抑制劑，適應(yīng)癥均為晚期MET 14外顯子跳躍突變非小細(xì)胞肺癌。

圖一 MET基因異常以及MET抑制劑

MET靶向藥先用還是后用？

目前新版NCCN指南中MET 14外顯子跳躍突變的一線治療是優(yōu)先推薦靶向治療，為什么呢？

圖二 NCCN 2021第4版有關(guān)MET 14外顯子跳躍突變的治療路徑

首先MET基因異常相比其他驅(qū)動(dòng)基因異常如EGFR、ALK等有更多共突變，而接受過(guò)抗腫瘤治療的腫瘤會(huì)累積更多共突變，這些共突變可能會(huì)影響后續(xù)治療的療效。此外每一線的治療失敗都會(huì)有一部分患者無(wú)法接受后續(xù)治療，因此如果將靶向治療置于后線，則意味更少患者可以接受靶向治療，而患者的腫瘤更難治療。

圖三 MET基因異常相比其他驅(qū)動(dòng)基因異常有更多共突變

除了考慮MET基因異常本身的特點(diǎn)外，也要考慮腦轉(zhuǎn)移對(duì)患者生存和生活質(zhì)量的影響，我們知道腦部是棘手的轉(zhuǎn)移部位，而非小細(xì)胞肺癌是屬于腦轉(zhuǎn)移高發(fā)的腫瘤，確診的晚期患者中15%存在腦轉(zhuǎn)移，隨著時(shí)間推移，確診后3年的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)到40%。因此一線治療應(yīng)用中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性較高的靶向藥有利于延緩腦轉(zhuǎn)發(fā)生，延緩患者生活質(zhì)量惡化，有利于延長(zhǎng)患者生存期。

圖四非小細(xì)胞肺癌隨著時(shí)間推移的腦轉(zhuǎn)發(fā)生率

從目前臨床數(shù)據(jù)看，I型抑制劑一線治療MET擴(kuò)增的客觀緩解率（ORR）總體上高于二線治療，而卡馬替尼、特泊替尼都有較高的CNS活性。

圖五 I型MET抑制劑療效數(shù)據(jù)匯總

還有重要的一點(diǎn)是對(duì)比其他的一線治療方案，靶向治療的療效也更高。目前研究數(shù)據(jù)顯示免疫治療對(duì)MET 外顯子14跳躍突變的療效很差，緩解率17%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）1.9-3.4個(gè)月，而真實(shí)世界標(biāo)準(zhǔn)療法，如化療，免疫治療等的中位PFS為6.1個(gè)月，而MET靶向治療的緩解率在50%左右，中位PFS在8個(gè)月左右。

綜上，MET一線靶向治療更有可能為患者帶來(lái)生存獲益。

圖六免疫治療，化療一線治療MET 14外顯子跳躍突變療效較靶向治療低

MET檢測(cè)困難

我們現(xiàn)在已經(jīng)有了MET靶向藥物，但一些技術(shù)上的原因讓MET檢測(cè)存在困難，檢測(cè)不出MET基因異常，一線MET靶向治療自然無(wú)從談起。

對(duì)于MET 14外顯子跳躍突變，DNA或RNA的NGS、RT-PCR、桑格測(cè)序法均可檢測(cè)，NGS因?yàn)橹恍柘鄬?duì)少的樣本即可檢測(cè)大量基因而應(yīng)用越來(lái)越多，但基于DNA的NGS檢測(cè)MET 14外顯子跳躍突變存在假陰性率較高的問(wèn)題，補(bǔ)充基于RNA的NGS有助發(fā)現(xiàn)更多MET 14外顯子跳躍突變患者。

對(duì)于MET擴(kuò)增，NGS和FISH均可檢測(cè)，但最佳基因拷貝數(shù)的截取值未有共識(shí)，不同的研究標(biāo)準(zhǔn)不一。此外液體活檢MET擴(kuò)增的敏感性和特異性也有待提高。

圖七 MET基因異常檢測(cè)方法以及檢測(cè)Panel

MET靶向藥如何排兵布陣？

我們現(xiàn)在已經(jīng)有了好幾種的MET靶向藥，這使MET靶向藥的序貫治療成為可能，而且已經(jīng)有了不少成功案例，如一例MET 14外顯子跳躍突變患者接受Glesatinib治療，PFS為5.5個(gè)月，繼發(fā)MET 14外顯子突變等位基因的擴(kuò)增，后續(xù)接受克唑替尼治療，結(jié)果PFS達(dá)10.3個(gè)月。

此外我們知道了不少M(fèi)ET靶向藥的耐藥機(jī)制，包括原發(fā)共突變導(dǎo)致耐藥，繼發(fā)MET基因的二次突變，繼發(fā)其他的基因異常，我們也知道不同的MET靶向藥對(duì)不同的MET二次突變療效不同，這就為我們精準(zhǔn)安排靶向藥治療次序提供了基礎(chǔ)。不過(guò)目前依然缺乏不同藥物序貫治療臨床數(shù)據(jù)，無(wú)法回答哪個(gè)藥先用，哪個(gè)藥后用比較好的問(wèn)題。好在ALK融合的靶向治療或許可以為MET提供借鑒。

圖八 MET靶向藥耐藥機(jī)制，序貫治療案例

圖九不同MET靶向藥的繼發(fā)耐藥機(jī)制，35%為MET基因二次突變，45%為其他基因異常

ALK靶向治療耐藥機(jī)制的研究提示，ALK抑制效力越高的ALK靶向藥耐藥后ALK二次突變的概率越高，越需要精準(zhǔn)治療，而NGS使根據(jù)ALK二次突變精準(zhǔn)選擇對(duì)應(yīng)靶向藥成為可能，目前正在進(jìn)行根據(jù)耐藥后ALK二次突變選擇后續(xù)ALK靶向藥的臨床研究，期待有積極的結(jié)果。