 腦轉(zhuǎn)移瘤患者免疫治療的使用與總生存期的改進(jìn)相關(guān)，在免疫治療期間或前后一個月對腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行立體定向放射治療似乎并不能提供比單獨使用立體定向放射治療更好的局部控制效果，但可能在不增加放射壞死率或出血率的情況下為黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者提供更好的腦部遠(yuǎn)距無病生存期。 摘要 簡介：腫瘤的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，其中涉及到免疫細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞參與。立體定向放射治療（SRT）和免疫治療（IT）被普遍認(rèn)為可以增加免疫反應(yīng)，但是它們的關(guān)聯(lián)性尚未進(jìn)行過有效的前瞻性研究。 材料和方法：兩名審稿人對截至2019年9月的研究論文進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧，分析了腦轉(zhuǎn)移瘤患者在SRT后有或無IT的患者的總生存期、局部（mLRF）和腦部遠(yuǎn)距（mBRF）中位無病生存期。 結(jié)果：共納入了14項研究，其中11項為黑色素瘤，3項為肺癌。結(jié)果顯示，SRT-IT聯(lián)合治療較之單純SRT治療的患者具有更好的OS、mLRF和mBRF，如果在IT之后較短時間給予SRT，則mBRF會更好。各組之間沒有發(fā)現(xiàn)更高的放射性壞死率和出血率。 結(jié)論：結(jié)果表明，SRT與IT聯(lián)合治療黑色素瘤是安全的，并且可以提供更好的BRF，表明腦部有淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)。在肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中尚未發(fā)現(xiàn)改善趨勢。 1.腦免疫能力與腦轉(zhuǎn)移過程 1.1 介紹 腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）形成的機(jī)制尚不清楚，免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞在這一機(jī)制中的作用也有待澄清。在本研究中，我們首先回顧了與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)免疫和BM形成過程有關(guān)的最基本和最新的知識，在最相關(guān)的文獻(xiàn)出版物的基礎(chǔ)上，對比SRT結(jié)合免疫療法和不結(jié)合免疫療法（IT）對局部和腦部反應(yīng)的影響，進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述。 1.2 腦部免疫力 目前對于腦免疫的認(rèn)識仍處于探索階段，由血腦屏障調(diào)控的交換控制以及外周和中樞免疫系統(tǒng)之間矛盾的多重相互作用是當(dāng)前研究的重點課題。 周邊免疫系統(tǒng)：全身的循環(huán)免疫細(xì)胞能夠響應(yīng)各種神經(jīng)炎癥刺激而從腦血管遷移到血管周圍空間和腦實質(zhì)中，白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞前體（單核細(xì)胞）是全身免疫系統(tǒng)中參與大腦免疫相互作用的主要參與者，在健康狀態(tài)下，多余的大腦單核細(xì)胞位于血管周圍區(qū)域、脈絡(luò)叢和腦膜中，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞分泌諸如CSF-1（集落刺激因子-1）和MCP-1（單核細(xì)胞趨化蛋白-1）等分子時會促進(jìn)這些細(xì)胞富集。白細(xì)胞通常保留在內(nèi)皮和星形細(xì)胞末端之間的血管周圍空間中，即在血腦屏障內(nèi)部，通常情況下除非存在高度炎癥現(xiàn)象，否則不會越過腦實質(zhì)的屏障。  中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)：實質(zhì)性炎性細(xì)胞以星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞為代表。通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤（例如腦膠質(zhì)瘤）和腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展，這一過程源于生長因子和生存因子的表達(dá)、血管生成的刺激和細(xì)胞外基質(zhì)的重塑。在慢性炎癥狀態(tài)下，無論是否源于腫瘤過程，小膠質(zhì)細(xì)胞的慢性活化會導(dǎo)致“小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化”，繼之以“小膠質(zhì)細(xì)胞退化”然后直至凋亡。 1.3從循環(huán)腫瘤細(xì)胞到轉(zhuǎn)移瘤 由實體腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)最終形成腦轉(zhuǎn)移瘤是一個多步驟過程，目前尚未完全掌握這一機(jī)制。該機(jī)制主要包括以下幾部分： 腫瘤細(xì)胞停在小血管中：由于高血流量的存在腫瘤細(xì)胞通常無法停留在大動脈內(nèi)部，而只能停留在低流量的血管（例如毛細(xì)血管）中。Lorger等通過將不同的乳腺癌細(xì)胞系接種到小鼠頸動脈中并通過免疫組織化學(xué)追蹤這些細(xì)胞，從而完善了這一知識，在注射后的前兩天，作者僅在腦毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后小靜脈中觀察到腫瘤細(xì)胞，而在毛細(xì)血管前血管中沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。  從毛細(xì)血管和小靜脈到血管周圍空間：在腫瘤細(xì)胞停止到小血管內(nèi)部之后，有三種不同的機(jī)制解釋了腫瘤細(xì)胞通過內(nèi)皮穿越到血管周圍空間的主要方式。第一種機(jī)制是最“機(jī)械的”，在高度侵襲性腫瘤細(xì)胞系的情況下，可以通過體內(nèi)實驗觀察到這些細(xì)胞可通過血管內(nèi)增生引起的機(jī)械性擴(kuò)張而侵入腦實質(zhì)（圖1a）；第二種機(jī)制常見于在直接粘附后能夠穿過內(nèi)皮的單個腫瘤細(xì)胞（大多數(shù)為侵襲性較低的細(xì)胞），隨后腫瘤細(xì)胞可能具有與巨噬細(xì)胞類似的行為模式（圖1b）；第三種機(jī)制是通過粘附于循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入血管周圍空間（圖1c）。對這些機(jī)制的研究仍處于初步階段。  免疫細(xì)胞激活：研究表明當(dāng)腫瘤細(xì)胞開始外滲的時候，星形膠質(zhì)細(xì)胞開始激活，這一過程能夠在腫瘤細(xì)胞附近釋放MMP9，從細(xì)胞外基質(zhì)中釋放促血管生成和生長因子，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。大約5天時間后可以觀察到圍繞腫瘤細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，這種激活不受任何類型的免疫缺陷的影響并且持續(xù)存在于肉眼可見的腦轉(zhuǎn)移瘤中。 其他療法對免疫細(xì)胞活化的影響：Berghoff等研究了接受糖皮質(zhì)激素治療、全腦照射或兩者皆有的患者的腦轉(zhuǎn)移瘤病例，盡管患者數(shù)量不多，但先前描述的腦部病變周圍的細(xì)胞反應(yīng)沒有因為不同療法而改變。 2.腦轉(zhuǎn)移瘤與免疫治療 2.1 介紹 在針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫療法的五個代表性的III期臨床試驗中（伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗等），74％不符合入組規(guī)定的病人的兩個最常見的原因是表現(xiàn)狀態(tài)ECOG≥2和活動性腦轉(zhuǎn)移（占總患者的22％）。然而，腦轉(zhuǎn)移發(fā)展是癌癥發(fā)展的一個步驟，并一直導(dǎo)致較低的存活率，全腦照射能夠改善總生存期，但與局部治療聯(lián)合時（神經(jīng)外科或立體定向照射）并沒有改變總生存期。 隨后我們進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述，以了解使用SRT結(jié)合免疫療法和不結(jié)合免疫療法（IT）治療后實體腫瘤腦轉(zhuǎn)移的局部和腦部遠(yuǎn)距無病生存模式，從而試圖找到臨床效果與某些先前生物學(xué)概念之間的對應(yīng)關(guān)系。 2.2 方法 首先提出了一項系統(tǒng)評價，以評估僅采用SRT相對于SRT和IT聯(lián)合（SRT-IT）治療的實體腫瘤腦轉(zhuǎn)移后的局部和腦部遠(yuǎn)距無復(fù)發(fā)生存率。 入選標(biāo)準(zhǔn)為前瞻性或回顧性研究，將SRT與SRT-IT以及對照組的首要或次要目標(biāo)為局部控制和/或腦部遠(yuǎn)距控制進(jìn)行比較，I至III期研究均被允許，SRT-IT毒性結(jié)果的研究也包括在內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：病例報告、評論文章、薈萃分析、摘要、腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)報告以及僅涉及SRT或IT的研究。無論研究結(jié)果如何均進(jìn)行比較SRT-IT不同時機(jī)的選擇。  表1 參考文獻(xiàn)檢索自四個數(shù)據(jù)庫 在每項研究中，我們提取了原發(fā)腫瘤、DSGPA評分、患者數(shù)量、IT類型（CTLA-4或PD-1 / PDL-1抑制劑）、RT類型（WBRT或SRT）、中位總生存期（mOS）、局部中位無病生存期（mLRF）、腦部遠(yuǎn)距無病生存期（mBRF）以及每組的p值。在呈現(xiàn)OS、LRF和BRF生存曲線而未明確給出中位數(shù)的研究中，我們使用圖形方法定義中位數(shù)生存期。為此我們使用了WebPlotDigitalizer軟件。 2.3 結(jié)果 我們在PubMed、ScienceDirect、Cochrane Wiley和Embase中進(jìn)行的MeSH搜索返回了398份參考文獻(xiàn)，其中32份重復(fù)。剩下的366份中兩位審稿人從標(biāo)題和摘要中選出了44個。經(jīng)過全文審查后，其中九個被保留。通過檢查這些文章的參考文獻(xiàn)，其他5篇研究被認(rèn)為符合我們的評論資格，總共包括14篇原始論文。圖2給出了完整的研究選擇過程和排除原因，所有研究均為回顧性研究。沒有III期臨床實驗。十一篇論文專門涉及黑色素瘤的腦轉(zhuǎn)移，三篇論文主要或僅涉及肺癌。表2列出了比較SRT與SRT-IT的研究結(jié)果（八項研究）。表3給出了分析SRT-IT組中時間影響的研究結(jié)果（10項研究）。  圖 2 文獻(xiàn)搜索和研究選擇過程的流程圖  表2 SRT vs SRT-IT  表3 免疫輸注和SRT治療的時間 2.3.1 SRT與SRT-IT比較 共有十項研究比較了SRT和SRT-IT組，七項研究僅包括黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移，一項研究了肺癌、黑素瘤、乳腺癌、腎癌和結(jié)腸直腸癌等的腦轉(zhuǎn)移，一項研究了肺癌和黑素瘤的腦轉(zhuǎn)移，另一項僅涉及了NSCLC。九項研究描述了OS，七項描述了BRF和LRF結(jié)果，七項報告了放射性壞死率（RN），兩項報告了出血率（HR）。 總生存期 在這10項研究種有4項研究結(jié)果顯示，經(jīng)SRT和IT聯(lián)合治療的患者的中位總生存期較僅接受SRT治療的患者顯著改善。這四項研究并未定義將患者視為SRT-IT組成員的SRT與IT之間的最大延遲時間，并且有三項沒有報告SRT與IT之間的延遲的數(shù)據(jù)。在其他六項研究中，總生存期未發(fā)現(xiàn)顯著差異。 局部無復(fù)發(fā)生存期 對于LRF生存期的結(jié)果是具有異質(zhì)性的。在七項描述LRF生存期的研究中，有四項在兩組之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異；其他三項研究均未達(dá)到中位數(shù)，也未顯示差異。Acharya等人的研究（2017）描述了SRT-IT組的LRF存活率明顯提高；Patel等人得出相反的結(jié)果，SRT組的LRF存活率更高。 腦部遠(yuǎn)距無復(fù)發(fā)生存期 7項研究給出了有關(guān)BRF生存的結(jié)果，mBRF范圍從2.6到24個月不等，其中只有一例顯示mBRF有顯著改善：SRT-IT組14個月，SRT組3.3個月，p <0.001。Lanier等（2019）以原發(fā)性肺癌為主的一項研究發(fā)現(xiàn)了一個矛盾的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)SRT的mBRF未達(dá)到（超過24個月），而SRT-IT的mBRF則為10個月，p <0.01。 毒性 在SRT組中放射壞死（RN）的范圍為0％至20.9％，而在SRT-IT組中為0％至33.3％。SRT的顱內(nèi)出血范圍為0.83％至30％，SRT-IT的范圍為0％至28％。在研究RN的六篇論文和研究HR的三篇論文中，均未顯示兩組之間存在顯著差異。 2.3.2 SRT-IT組的時間選擇 對于SRT和IT的關(guān)聯(lián)，有9項研究評估了SRT和IT之間的時間間隔對OS、LRF、BRF、RN和/或HR作為主要或次要結(jié)果的影響。在同時進(jìn)行SRT-IT（在IT輸注之間）或從IT進(jìn)行之后短暫延遲（在大多數(shù)研究中最長4周）的亞組中，觀察到的mOS值比延遲時間更長的SRT-IT亞組好。 在兩項研究中mOS的改善顯著，為20-26個月對比6-16個月。六項研究顯示了BRF生存結(jié)果，有四項研究顯示，在同時/短延遲亞組中的mBRF，三項表現(xiàn)出顯著改善，一項研究顯示了相反的結(jié)果。此外在Skrepnik等人的研究中顯示，如果在IT輸注之間進(jìn)行SRT，則mBRF優(yōu)于之前或之后。LRF，RN和HR的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。 3.討論 在這項工作中，我們指出了到達(dá)大腦的腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間存在的某些相互作用，這些關(guān)系主要由血腦屏障介導(dǎo)，尤其是由內(nèi)皮層介導(dǎo)，通過調(diào)節(jié)粘附分子的表達(dá)來調(diào)節(jié)整體腦部炎癥狀態(tài)?；诹Ⅲw定向照射是腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一，它可以增加抗原釋放并誘導(dǎo)受體表達(dá)，從而增強(qiáng)抗CTLA-4療法的功效。因此我們提出了這項系統(tǒng)的綜述，以更好地了解SRT和IT之間的協(xié)同作用是否是主要作用，并且在臨床實踐中必須考慮到這種協(xié)同作用的存在。 研究表明免疫療法可改善多種原發(fā)腫瘤的總體生存率，但生理免疫反應(yīng)和對免疫療法的反應(yīng)與原發(fā)腫瘤的類型高度相關(guān)。然而，盡管原發(fā)腫瘤的功能不同，存在腦轉(zhuǎn)移的患者OS均顯著降低。在II期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，抗CTLA-4治療（ipilimumab）在大約一半的腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出免疫反應(yīng)。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)，用PD-1抑制劑和RT治療的黑色素瘤BM患者的OS優(yōu)于NSCLC和RCC，提示通過靶向治療和檢查點阻斷抗體的聯(lián)合可以改善腦轉(zhuǎn)移患者的OS（與標(biāo)準(zhǔn)化療相比）。 在我們的綜述中通過對腦轉(zhuǎn)移過程和腦免疫系統(tǒng)的文獻(xiàn)的回顧提出了IT和SRT聯(lián)合對LRF的影響，但我們的系統(tǒng)綜述得出的結(jié)果卻令人困惑：只有六項研究探索了LRF，其中一項研究提出了SRT-IT組的LRF明顯優(yōu)于SRT組，另一個結(jié)果相反，SRT-IT組的LRF較差。因此，我們沒有足夠的證據(jù)證明SRT與IT結(jié)合治療黑素瘤腦轉(zhuǎn)移可以改善SRT的療效，并且我們也沒有間接證據(jù)證明圍繞BMs的免疫反應(yīng)理論的要素。然而，有一點必須謹(jǐn)慎考慮，這六項研究中有三項僅使用SRT的12個月局部控制率非常低（43–68％），明顯低于其他評估不同腫瘤類型的BM局部控制的臨床試驗。 在對BRF的研究中發(fā)現(xiàn)了更令人關(guān)注的結(jié)果。比較SRT與SRT-IT時，只有一項研究提出了SRT聯(lián)合IT具有的更好的mBRF，但SRT-IT對BRF的影響可能被低估了，其原因可能是缺乏確定患者屬于SRT-IT組的準(zhǔn)確性。表3展示的幾項研究顯示，如果同時進(jìn)行IT（輸注之間）或在反應(yīng)潛在的區(qū)域免疫之前或之后最長延遲一個月，則BRF明顯更好，這些結(jié)果間接證明大腦中存在具有記憶力的淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)。另有一項涉及83％為肺原發(fā)腫瘤的研究表明，SRT-IT組的mBRF較差。 在分析SRT組和SRT-IT組之間的RN率的七項研究中，沒有一項發(fā)現(xiàn)SRT-IT組和僅RT組之間的存在顯著差異。當(dāng)比較短暫組和延遲組的SRT-IT時，也沒有發(fā)現(xiàn)更高的RN率的證據(jù)。沒有證據(jù)顯示同時進(jìn)行SRT和IT治療的患者其放射性壞死風(fēng)險更高。在SRT-IT組的三項研究中觀察到的RN發(fā)生率高于僅RT組，但是差異沒有顯著性意義。健康的受輻照組織可能會產(chǎn)生長期的副作用，這就提出了一個具有更好OS的患者生活質(zhì)量的問題，特別是經(jīng)受過腦部RT的患者。 在這項工作的第一部分中，通過探索全身免疫系統(tǒng)和大腦免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系，我們注意到全身血小板、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移過程中的潛在作用。但是，在所研究的14篇論文中，我們沒有發(fā)現(xiàn)血小板或單核細(xì)胞計數(shù)的分析。在唯一的一項分析淋巴細(xì)胞計數(shù)的研究中發(fā)現(xiàn)，絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)超過1000 /μL是與顱內(nèi)進(jìn)展中位時間顯著改善有關(guān)的因素。未來的研究應(yīng)將血細(xì)胞計數(shù)作為預(yù)后因素之一。 3.結(jié)論 在綜合了關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、全身免疫系統(tǒng)和腦轉(zhuǎn)移的重要知識后，我們提出了關(guān)于SRT聯(lián)合IT與單獨SRT對于腦轉(zhuǎn)移治療結(jié)果的系統(tǒng)綜述。入組的14項研究，大多數(shù)為黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移，但這是第一個包括有關(guān)肺癌腦轉(zhuǎn)移的最新研究的系統(tǒng)綜述。 結(jié)果顯示，IT的使用與總生存期的改進(jìn)密切相關(guān)，在IT治療期間或前后一個月對BM患者進(jìn)行SRT似乎并不能提供比單獨使用SRT更好的局部控制效果，但可能在不增加RN或HR的情況下在黑色素瘤中提供更好的BRF。經(jīng)過SRT-IT治療的肺癌BM患者并沒有獲得LRF或BRF改善的趨勢。 一項有關(guān)BRF的研究結(jié)果表明，大腦中可能存在具有記憶能力的淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，但我們需要對SRT-IT進(jìn)行更多研究，并準(zhǔn)確記錄SRT和IT之間的延遲以支持這一假設(shè)。進(jìn)一步的臨床試驗可以納入除黑色素瘤以外的原發(fā)性腫瘤（例如NSCLC和RCC），治療手段包括使用CTLA-4抑制劑與PD-1 / PDL-1抑制劑，評估淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)，以此來改善臨床試驗并根據(jù)QALY或其他功能評分評估其結(jié)果。 1 END 1 轉(zhuǎn)自丨 神外前沿 作者丨 王寬宇 |
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