新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)和輔助化療是NCCN推薦的局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療策略，其腫瘤學(xué)療效已獲得驗(yàn)證。然而，標(biāo)準(zhǔn)治療策略能否為直腸癌患者帶來生存獲益，尚存在較大爭議。文獻(xiàn)報(bào)道，新輔助放療聯(lián)合根治性手術(shù)較單純手術(shù)可改善直腸癌患者的5年總體生存率（58%比48%，P<0.05）；但隨后研究中又獲得相反結(jié)論，盡管局部復(fù)發(fā)率降至10%以下，但nCRT組與非nCRT組的10年總體生存率（59.6%比59.9%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（29.8%比29.6%）相近，患者長期預(yù)后無改善。

另一方面，直腸癌患者對術(shù)后輔助化療的依從性不佳。EORTC 22921研究中，超過30%的適宜患者未接受輔助化療，僅有50%接受輔助化療的患者完成了規(guī)范的全部療程。這可能與患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥（吻合口漏或會陰部切口感染等）延誤化療時(shí)機(jī)，術(shù)后免疫力降低導(dǎo)致對化療藥物耐受性差，保護(hù)性造口及患者意愿等相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，如果患者接受全療程輔助化療，5年無病生存率明顯提高（71.6%比62.9%，P=0.047）。因此，探索新的治療策略或診療模式，并提高直腸癌患者對輔助治療的依從性，可能有助于降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并改善生存預(yù)后。

GCR-3研究中將108例直腸癌患者隨機(jī)分為兩組，TNT組接受“誘導(dǎo)化療 同步放化療 根治性手術(shù)”方案，nCRT組接受“同步放化療 根治性手術(shù) 輔助化療”方案，盡管兩組病理完全緩解（pathologic complete reponse，pCR）率無差異（13.5%比14.3%），但TNT組治療依從性更高（91%比54%，P<0.01）。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的回顧性研究結(jié)果顯示，對于局部進(jìn)展期直腸癌患者，TNT組（308例）pCR率高于nCRT組（320例）（35.7%比21.3%，P<0.05）?；谏鲜鰞身?xiàng)研究結(jié)果，NCCN指南中將TNT列為局部進(jìn)展期直腸癌的推薦治療策略之一。

1.提高治療依從性：GCR-3研究中，TNT組91%的患者完成了全療程化療，高于nCRT組的54%。ADORE研究、CONTRE研究、AVACROSS 研究的治療依從性均超過90%。國內(nèi)TNT近期療效研究的治療依從性為74.3%~100%。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，TNT患者治療依從性達(dá)90%，原因可能是患者尚未接受手術(shù)，對全身化療的耐受性較好。但上述文獻(xiàn)中均未報(bào)道患者長期預(yù)后，較高的治療依從性能否轉(zhuǎn)化為生存獲益，仍需更多證據(jù)。

2.提高pCR率：Garcia-Aguilar等報(bào)告，在nCRT和全直腸系膜切除術(shù)之間增加0、2、4和6個周期的FOLFOX鞏固化療后，pCR率分別為18%、25%、30%和38%，提示pCR率隨著鞏固化療周期數(shù)的增加而提高。CONTRE研究和AVACROSS研究中獲得的pCR率分別為33%和34%。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，TNT患者總pCR率高于既往報(bào)道的nCRT（22.4%比13.7%，P=0.01）。無論是鞏固化療還是誘導(dǎo)化療，TNT與根治性手術(shù)的時(shí)間間隔增加，為腫瘤細(xì)胞退縮提供了足夠的時(shí)間，從而提高pCR率。

3.提高器官保留率：手術(shù)前獲得臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）的患者可采用“等待-觀察”策略，從而延緩或避免手術(shù)治療，提高器官保留率。Cercek等報(bào)告，TNT組22%（67/308）的cCR患者采取了“等待-觀察”策略，高于nCRT組的6%（19/320），隨訪12個月，兩組均無疾病進(jìn)展或腫瘤再生。

PKUCH-R01研究中共納入38例低危險(xiǎn)度中低位直腸癌患者，患者接受4周期的CAPOX鞏固化療，結(jié)果顯示，TNT后患者cCR率為42.1%，近c(diǎn)CR率為23.7%，其中52.6%的患者接受“等待-觀察”策略，隨訪中4例患者發(fā)生腫瘤再生，器官保留率和保肛率分別為52.6%和84.2%。隨著接觸性X線近距離治療（contact X-ray brachytherapy，CXB）技術(shù)的應(yīng)用，CXB聯(lián)合放化療用于cT1~3N0期直腸癌患者，可獲得72%~96%的cCR率，腫瘤再生率降為11%左右。CXB等放療技術(shù)可能是未來TNT的應(yīng)用方向之一。

4.帶造口時(shí)間縮短：帶造口時(shí)間指保肛手術(shù)患者從接受保護(hù)性造口開始到造口還納的時(shí)間間隔。Cercek等發(fā)現(xiàn)，TNT組和nCRT組的保護(hù)性造口率相近（87.5%比85.5%），但TNT組帶造口時(shí)間更短［89（36）d比192（77）d］，術(shù)后半年內(nèi)還納造口的比例更高（71.9%比8.8%）。翟志偉等也報(bào)告了類似的結(jié)果。帶造口時(shí)間的縮短可進(jìn)一步提高患者的治療依從性并改善生活質(zhì)量。

5.安全性：現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，TNT與nCRT的安全性相當(dāng)，急性3~4級不良反應(yīng)和圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率并未增加，腹瀉和血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少和血小板減少癥）較常見，3~4級腹瀉的發(fā)生率為5%~11.9%，血液學(xué)毒性和周圍神經(jīng)癥狀發(fā)生率分別為4%~22%和10.8%~11.1%。也有研究結(jié)果顯示，TNT的3~4級急性不良反應(yīng)發(fā)生率更低（19%比54%，P=0.000 4），這可能與患者耐受性較佳有關(guān)。翟志偉等和Garcia-Aguilar等的研究結(jié)果顯示，TNT組術(shù)中出血量和手術(shù)時(shí)間并未增加，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率也未升高。由此可知，TNT并不增加放化療相關(guān)不良反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥，具有較好的安全性。

1.手術(shù)難度增加：有學(xué)者認(rèn)為，TNT與根治性手術(shù)的時(shí)間間隔越長，放化療所致直腸周圍組織纖維化程度越重，腫瘤與毗鄰組織粘連嚴(yán)重，容易導(dǎo)致解剖層次不清晰，增加手術(shù)難度和術(shù)中出血量。同時(shí)，放化療引起腸壁小血管變性、纖維化閉塞，影響吻合口血供，術(shù)后發(fā)生吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)增加。盆腔組織過度纖維化還可能降低切除標(biāo)本的完整性，增加局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，盡管間隔時(shí)間延長有助于改善腫瘤局部控制，但可能會增加手術(shù)難度、術(shù)后并發(fā)癥特別是吻合口漏發(fā)生率。

2.疾病進(jìn)展：由于不同患者腫瘤生物學(xué)特性不同，TNT療效亦存在差異。有文獻(xiàn)報(bào)道，基因突變（如KRAS、p53基因）患者的TNT療效較差。對TNT反應(yīng)較好的腫瘤可實(shí)現(xiàn)明顯的減瘤降期，部分可實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的完全退縮，達(dá)到pCR或cCR。而反應(yīng)較差的腫瘤非但腫瘤學(xué)療效不佳，還可能在相對較長的治療期發(fā)生疾病進(jìn)展，錯失最佳手術(shù)治療機(jī)會。因此，如何篩選出對TNT敏感的患者，是今后的研究方向之一。

1.TNT的適應(yīng)證：上段直腸屬腹膜內(nèi)位器官，有完整腹膜包裹，高質(zhì)量的全直腸系膜切除術(shù)可保證環(huán)周切緣和遠(yuǎn)切緣，達(dá)到滿意的腫瘤學(xué)療效。如腫瘤未侵透肌層或淋巴結(jié)陰性，則TNT的生存獲益不明顯，可能存在過度治療。高齡、合并較多基礎(chǔ)疾病、機(jī)體免疫力低下和一般狀況較差的患者對全身化療的耐受性欠佳，不宜行TNT。因此，中低位直腸癌、腫瘤浸潤深度突破肌層、腸壁外血管侵犯或側(cè)方淋巴結(jié)陽性的直腸癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，適宜采用TNT，更易從中獲益。

2.TNT的生存獲益：TNT能否改善直腸癌患者的預(yù)后仍有爭議。GCR-3研究結(jié)果顯示，TNT組和nCRT組5年局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均無差異，5年總體生存率（78%比75%，P=0.65）和無病生存率（64%比62%，P=0.85）亦相近。Zhu等報(bào)告了一項(xiàng)傾向性匹配評分研究的結(jié)果，TNT組與nCRT組的5年總體生存率無差異（73.6%比78.5%，P=0.2）。

另一方面，Markovina等報(bào)告，接受“短程放療 鞏固化療”方案的TNT組，3年無病生存率高于nCRT組（85%比68%，P=0.032）。Marco等的研究結(jié)果也顯示，鞏固化療可增加患者的治療依從性和5年無病生存率（81%比50%，P<0.01）。TNT可能通過提高治療依從性、消除隱匿性微轉(zhuǎn)移病灶、增加腫瘤的局部控制從而改善無病生存率。鑒于不同研究結(jié)果不一，下一步需要分析各研究的同質(zhì)性，控制偏倚，以獲取更多的證據(jù)。

3.鞏固化療與誘導(dǎo)化療的選擇：CAO/ARO/AIO-12研究中，直腸癌患者被隨機(jī)分為鞏固化療組（150例）和誘導(dǎo)化療組（156例），鞏固化療組急性3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率更低（27%比37%，P=0.049），治療依從性更高（97%比76%，P<0.01），但兩組pCR率并無差異（25%比17%，P=0.086）。OPRA研究中，分別有155和152例直腸癌患者接受FOLFOX鞏固化療和誘導(dǎo)化療，TNT后綜合評估為cCR的患者接受“等待-觀察”策略，初步結(jié)果顯示，兩組3年無病生存率（77%比78%）和無轉(zhuǎn)移生存率（83%比81%）均無差異，鞏固化療組器官保留率更高（58%比43%，P=0.01）。也有單臂研究結(jié)果顯示，接受誘導(dǎo)化療的患者治療依從性超過90%，pCR率為33%~34%。目前正在進(jìn)行的TNTCRT和NCT02031939研究將進(jìn)一步探討鞏固化療和誘導(dǎo)化療的腫瘤學(xué)療效和患者預(yù)后，其結(jié)果值得期待。

4.雙藥化療與三藥化療的選擇：TNT的具體模式、化療藥物的種類和劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。雙藥化療多指CAPOX方案，三藥化療主要指FOLFOX方案，各有應(yīng)用。兩類方案的直接比較尚無證據(jù)，如何選擇是TNT研究亟待解決的問題之一。雙藥方案加生物治療也逐漸受到研究者的關(guān)注，EXPECT-C研究納入165例局部進(jìn)展期直腸癌患者，試驗(yàn)組84例接受“CAPOX誘導(dǎo)化療 西妥昔單抗”方案，對照組僅接受4周期的CAPOX誘導(dǎo)化療，兩組pCR率相近，試驗(yàn)組總體生存率高于對照組。

5.短程放療聯(lián)合鞏固化療與長程放化療的選擇：短程放療聯(lián)合鞏固化療是TNT重要的治療模式。RAPIDO研究中920例高危直腸癌患者（cT4期、腸壁外血管侵犯、直腸周圍筋膜受累或側(cè)方淋巴結(jié)陽性）隨機(jī)分為兩組，TNT組接受短程放療聯(lián)合CAPOX或FOLFOX鞏固化療方案，nCRT組接受以卡培他濱為主的同步放化療方案，初步結(jié)果顯示，TNT組pCR率更高（27.7%比13.8%，P<0.01），3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（19.8%比26.6%，P=0.004）和治療失敗率（23.7%比30.4%，P=0.02）更低。Bujko等研究發(fā)現(xiàn)，與長程放化療相比，短程放療聯(lián)合鞏固化療的不良反應(yīng)發(fā)生率更低（P=0.006），3年總體生存率增加（73%比65%，P=0.046）。

6.局部切除策略的應(yīng)用：腫瘤局部切除是直腸癌患者器官保留策略的重要組成部分。GRECCAR-2研究將145例接受nCRT的直腸癌患者隨機(jī)分為局部切除組和全直腸系膜切除組，兩組局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、3年無病生存率和總體生存率均無差異，由于局部切除組35%的患者接受了追加手術(shù)，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥明顯增加。CARTS研究結(jié)果顯示，接受nCRT后降為cT0~2期的直腸癌患者中，45%達(dá)到了pCR，對nCRT反應(yīng)較好的患者接受全直腸系膜切除術(shù)可能存在過度治療，腫瘤的局部切除即有望獲得較好的腫瘤學(xué)療效?，F(xiàn)有研究結(jié)果證實(shí)，TNT的腫瘤控制作用優(yōu)于nCRT。因此，對部分療效較好的患者進(jìn)行腫瘤局部切除或許是TNT的另一應(yīng)用前景，需要更多臨床研究證據(jù)。