在二十世紀的二三十年代，普通的細菌感染在歐洲和美國非常猖獗。當時的葡萄球菌和鏈球菌感染都是非?？膳碌?，即使是輕微的劃傷和擦傷都可能是致命的。一提到抗菌類藥物，大家第一個想到的一定是青霉素，因為它被認為是二戰(zhàn)晚期的“救命藥”，幫助盟軍贏得了第二次世界大戰(zhàn)。實際上在此之前，是磺胺類藥物開啟“抗菌藥時代”?；前奉愃幬锏陌l(fā)展離不開德國病理學家與細菌學家Gerhard Domagk（格哈德·多馬克）的功勞。

Domagk于1895年10月30日出生在Lagow，一個位于德國勃蘭登堡的美麗小鎮(zhèn)。當1914年第一次世界大戰(zhàn)爆發(fā)時，14歲的Domagk是基爾的一名醫(yī)學院學生，他主動入伍，并于秋天參加了伊普爾的第一戰(zhàn)，期間他的腿被炸傷?？祻秃螅氐綉?zhàn)場醫(yī)院擔任醫(yī)療助理，當時德軍正面臨霍亂、斑疹傷寒和其他傳染病，而手術后，往往還會發(fā)生嚴重的細菌感染，他目睹了大量士兵因此失去了生命，因此發(fā)誓要盡一切可能治愈這些感染。

戰(zhàn)爭結束后，Domagk回到基爾繼續(xù)他的醫(yī)學研究，畢業(yè)后去了法本公司拜耳實驗室進行病理學研究。他希望尋找對鏈球菌感染有效的分子，為此測試了數(shù)百種化合物，經(jīng)過5年的工作，在1932年下半年，他發(fā)現(xiàn)一種染料化合物KL730雖然對試管中的細菌（體外）無效，但卻能很好地抵抗小鼠（體內(nèi)）的鏈球菌感染，該化合物也就是后來大名鼎鼎的百浪多息（Prontosil）。百浪多息最初是Paul Ehrlich合成的，然而他癡迷于為細胞染色，并不關注生物活性。法本公司于同年的圣誕節(jié)便申請了專利，并于1934年底獲得專利并開始使用。

Domagk大概沒有想到他的第一個“試藥人“居然是自己的女兒。1935年他六歲的女兒跌落在家里的樓梯上，手里拿的針頭扎入手腕導致手腕斷裂，盡管外科手術摘除了針頭，但鏈球菌感染仍通過她的手臂擴散。當時的大夫建議截肢，但杜馬克堅決拒絕。危急關頭，他拿出還沒有做過臨床試驗的百浪多息給女兒進行了治療。幸運的是，女兒的燒退了并完全康復了，但是作為染料的百浪多息也在女孩身上留下了紅色的印記。

Domagk隨后發(fā)表了有關百浪多息的第一篇論文，引起了很大的轟動，并在歐洲大部分地區(qū)進行了大規(guī)模的臨床實驗。英國科學家將其用于患有膿毒癥的患者，發(fā)現(xiàn)死亡率從超過20％下降到4％。1936年，時任美國總統(tǒng)羅斯福之子22歲的富蘭克林·羅斯福因化膿性咽喉炎病倒，當時該病并沒有特效藥，醫(yī)生抱著試試看的態(tài)度使用了百浪多息，成功地治愈了小富蘭克林，這把百浪多息和磺胺類藥物帶入了美國公眾的視線。

就這樣，百浪多息成了世界上第一種商品化的合成抗菌藥，Domagk因此發(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾生理學獎。不過卻由于納粹政權的強迫而無法領獎，后來遭蓋世太保逮捕。這是由于先前一名納粹批判者卡爾·馮·奧西茨基（Carl von Ossietzky）獲諾貝爾和平獎，使當時的德國政府制定了不允許接受諾貝爾獎的法律。所以直到戰(zhàn)后的1947年，Domagk才正式接受了諾貝爾獎牌，然而他的獎金卻被重新分派了。

在1935年11月6日至11月8日的三天內(nèi)，法國巴斯德研究所的丹尼爾·博維特（Daniel Bovet）的研究小組發(fā)現(xiàn)，人體腸道中的酶將百浪多息轉化為4-氨基苯磺酰胺，該分子在體外和體內(nèi)均具有抗菌活性，而在細菌培養(yǎng)物中沒有檢測到分解百浪多息的酶，這解釋了之前百浪多息為何在體外無活性的原因?；前凡粫够颊叩钠つw變紅，而且要便宜得多。

百浪多息體內(nèi)轉化為磺胺的反應

磺胺是由保羅·蓋爾莫（Paul Gelmo）在其博士研究過程中于1908年在維也納首次制備，并申請了專利，然而該專利在Bovet的團隊發(fā)現(xiàn)磺胺的抗菌作用時已過期?；前房梢院苋菀椎赜杀桨贩炙膫€步驟制得。首先將苯胺乙?；?，以保護易氧化的胺基，然后用氯磺酸磺化后，加入氨以產(chǎn)生磺酰胺基團，最后用稀鹽酸煮沸可除去保護基乙?；摫Ｗo基比磺酰胺基更容易水解，低廉的成本使磺胺類藥物取得了巨大的成功。

磺胺的合成路線

但在1937年發(fā)生了一次嚴重錯誤。一位在制藥公司工作的美國科學家將藥物溶解在二甘醇中，加入一種染料和覆盆子的香料，創(chuàng)造了一種所謂的“磺胺長生不老藥”。他們沒有進行任何動物實驗和毒性分析，便將其作為一種治療咽部鏈球菌感染的藥物推向市場的，結果造成107人死亡，大多數(shù)為兒童。公眾的強烈抗議導致1938年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》的誕生，要求在在推出新藥之前，制造商要證明其產(chǎn)品是安全的。

當時的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》和磺胺長生不老藥

磺胺的作用機理由唐納德·伍茲（Donald Woods）于1940年在牛津大學闡明。他發(fā)現(xiàn)對氨基苯甲酸（PABA）阻止了磺胺的抗菌作用，并指出這兩個分子具有非常相似的結構。PABA被細菌用來制造二氫葉酸，進而合成葉酸，是許多生物分子的重要前體，包括構成DNA所必需的嘌呤堿基，對細菌的生存至關重要?；前肥嵌淙~酸合成酶的拮抗劑，能夠阻止其利用PABA合成二氫葉酸，因此抑制了細菌的繁殖和生長。而人類是通過食物攝取葉酸，而不是通過二氫葉酸進行合成，這就是為什么磺胺對人類安全的原因。

磺胺                                                        對氨基苯甲酸

據(jù)悉，第二次世界大戰(zhàn)期間，每個美軍士兵都裝有磺胺粉和繃帶的急救袋。每當有人受傷時，將磺胺粉撒到傷口上防止感染，為降低士兵死亡率做了不小的貢獻。

作戰(zhàn)的醫(yī)務人員和磺胺治療外傷

3、磺胺類藥物的發(fā)展

化學家合成了大量的磺酰胺，以尋找比4-氨基苯磺酰胺更好的藥物，其中最著名的是來自Dagenham實驗室的May和Baker生產(chǎn)的M&B 693（磺胺吡啶）。1937年10月的一天，有人在實驗室的架子上發(fā)現(xiàn)了一瓶2-氨基吡啶，決定制造它的衍生物磺酰胺，并在1937年11月2日合成了后來被稱為M&B 693的物質。Lionel Whitby在醫(yī)院進行了人體試驗，用M&B 693治療100例大葉性肺炎患者，死亡率從78％降低到8％?；前愤拎び?/span>1938年10月上市，May和Baker授權默克公司在美國生產(chǎn)，它成為肺炎的首選治療方法，僅在美國一年就挽救了33000例肺炎患者的生命。隨后出現(xiàn)了其他藥物，如磺胺噻唑（M&B 760）和磺胺嘧啶，其中磺胺嘧啶的銀鹽已用于燒傷膏中。

磺胺吡啶                                                                       磺胺噻唑

磺胺嘧啶

磺胺類藥物還拯救過英國首相溫斯頓·丘吉爾的命，丘吉爾在1943的德黑蘭會議上，會見了美國總統(tǒng)羅斯福和蘇聯(lián)共產(chǎn)黨中央委員會總書記斯大林，商討針對納粹德國戰(zhàn)爭的最終戰(zhàn)略。然而他途中在寒冷的飛機場等了一個小時，隨后高燒不退，肺部發(fā)炎。隨后他服用了抗生素與“M&B”系列的磺胺類藥物，病情迅速好轉。

斯大林、羅斯福和丘吉爾

后來，隨著青霉素等新抗菌藥的不斷出現(xiàn)，加上磺胺類藥物本身的不良反應較多，且耐藥性增加等原因而被一點點取代。盡管如此，磺胺類藥物是第一個被廣泛使用且成功的化學療法實例，為后續(xù)發(fā)展新型抗菌藥物提供了寶貴的思路。