【原】【綜述】進(jìn)襲性垂體瘤的藥物治療

ICON伽瑪?shù)?/a> 2021-05-02

引言

垂體腺瘤起源于垂體前葉細(xì)胞的腫瘤性增生，估計(jì)發(fā)病率為每10萬(wàn)人80 -100例，年發(fā)病率為每10萬(wàn)人4例。絕大多數(shù)垂體腺瘤是良性的，不會(huì)轉(zhuǎn)移。然而，由于細(xì)胞增殖增加和/或侵襲周圍結(jié)構(gòu)，一些垂體腺瘤可能發(fā)生臨床進(jìn)襲性行為。值得注意的是，僅僅有侵襲性行為并不足以定義惡性腫瘤。非常罕見(jiàn)的垂體癌的特征是存在顱腦脊髓和/或全身轉(zhuǎn)移。

2018年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ESE)進(jìn)襲性垂體瘤和垂體癌的臨床實(shí)踐指南為這一具有挑戰(zhàn)性的腫瘤的診斷和治療提供了建議。根據(jù)ESE的定義，對(duì)雖然經(jīng)最佳的標(biāo)準(zhǔn)治療(手術(shù)、放療和常規(guī)藥物治療)，但放射影像學(xué)上侵襲性腫瘤和異?？焖倌[瘤生長(zhǎng)或有臨床相關(guān)腫瘤生長(zhǎng)的患者，應(yīng)考慮進(jìn)襲性垂體腫瘤的診斷。值得注意的是，初次和反復(fù)的垂體手術(shù)應(yīng)該由有豐富經(jīng)驗(yàn)的專職外科醫(yī)生進(jìn)行。MRI分級(jí)系統(tǒng)如改良的Knosp分級(jí)可能有助于預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果。隨訪期間有臨床進(jìn)襲性腫瘤行為的患者應(yīng)由神經(jīng)外科專家重新評(píng)估，以便再次手術(shù)，特別是當(dāng)初始（primary）手術(shù)是由缺乏經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生進(jìn)行時(shí)。增強(qiáng)可視化的內(nèi)鏡下入路，更好地進(jìn)入鞍旁結(jié)構(gòu)和海綿竇，可允許對(duì)進(jìn)襲性垂體腺瘤進(jìn)行更廣泛的手術(shù)切除，從而避免經(jīng)顱入路。在激素活躍的垂體腫瘤中，標(biāo)準(zhǔn)藥物治療應(yīng)以最大耐受劑量來(lái)控制腫瘤增殖。在其他章節(jié)中涉及藥物和劑量的選擇，并應(yīng)遵循當(dāng)前的指南。放射治療通常用于無(wú)法通過(guò)進(jìn)一步手術(shù)或藥物治療加以控制的腫瘤生長(zhǎng)和/或激素分泌超量的患者。對(duì)于具有強(qiáng)烈進(jìn)襲性行為指示性病理標(biāo)志的殘留腫瘤，也可考慮進(jìn)行輔助放療，應(yīng)該在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心進(jìn)行。增殖標(biāo)志物Ki-67結(jié)合侵襲性的放射影像學(xué)評(píng)估已證實(shí)，組織學(xué)和分子標(biāo)志物可能有助于識(shí)別腫瘤復(fù)發(fā)/進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)患者。

盡管既往有手術(shù)和放射治療，很大比例的進(jìn)襲性垂體瘤仍會(huì)持續(xù)進(jìn)展，因此需要額外的治療選擇。本章總結(jié)了目前關(guān)于這種特定腫瘤實(shí)體的藥物治療的知識(shí)。

替莫唑胺（Temozolomide）

對(duì)于手術(shù)和放療失敗且伴有繼續(xù)腫瘤進(jìn)展或發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者，2018年ESE指南建議使用替莫唑胺作為一線化療的全身治療。替莫唑胺是一種烷基化化療藥物，口服后生物利用度接近100%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性良好。通常采用150-200mg /m²，每28天使用5天，根據(jù)耐受性，從低劑量開(kāi)始，在隨后的周期中增加劑量?？膳c放療聯(lián)合使用(Stupp方案)，起始劑量為75mg/m² / 天，連續(xù)治療6周，并同步放療，隨后標(biāo)準(zhǔn)劑量為150-200mg /m2，連續(xù)治療5天，每28天一次。替莫唑胺通常耐受性良好，疲勞是60%患者最常見(jiàn)的副作用。大約三分之一的患者可能出現(xiàn)惡心/嘔吐；因此，建議在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的第15天進(jìn)行預(yù)防性止吐治療。31%的患者出現(xiàn)骨髓抑制；因此，應(yīng)在每個(gè)周期的第22天獲得血液學(xué)資料。由于偶有肝功能異常的報(bào)告，應(yīng)在基線、第一個(gè)周期的中間、每個(gè)后續(xù)周期之前，以及停止治療后的2 - 4周進(jìn)行肝功能測(cè)試。大約15%的患者因副作用而停用。然而，減少劑量或延遲治療周期可能讓許多患者繼續(xù)治療。應(yīng)在3個(gè)月和6個(gè)月后對(duì)治療應(yīng)答反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

2006年發(fā)表了第一份關(guān)于替莫唑胺用于單個(gè)進(jìn)襲性垂體瘤患者的報(bào)告。對(duì)2006年至2014年發(fā)表的病例報(bào)告進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，提供了57例患者的最新數(shù)據(jù)(來(lái)自29篇論文的55例患者加上作者補(bǔ)充的2例患者，以及來(lái)自9篇論文的22例患者的最新隨訪)。進(jìn)襲性垂體腺瘤和垂體癌的客觀應(yīng)答反應(yīng)率分別為48.4%和65.2%。病情穩(wěn)定率分別為29.0%和17.4%。中位應(yīng)答反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為30個(gè)月(5.5-120)。接受>12個(gè)月的長(zhǎng)期治療的患者的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）(35.7%)比接受短期治療患者的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

最近的一項(xiàng)綜述對(duì)2010年至2018年發(fā)表的較大系列的替莫唑胺治療進(jìn)行了總結(jié)。由于小型研究具有較高的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，只有包括3例以上患者的研究被納入。計(jì)算出的客觀緩解率為41.1%，在11項(xiàng)研究的304例患者中，另外29.9%的患者出現(xiàn)了疾病穩(wěn)定(表1,no .1-11)。

歐洲內(nèi)分泌學(xué)協(xié)會(huì)(ESE)的回顧性調(diào)查納入了迄今為止數(shù)量最多的患者，并允許進(jìn)行各種重要的亞分析。157例患者接受替莫唑胺治療，中位持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月(1-36個(gè)月)。絕大多數(shù)患者(93%)按照標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行治療，為150-200mg/m² (5/28d)， 4%的患者按照Stupp方案進(jìn)行治療，剩下的少數(shù)患者根據(jù)各種方案進(jìn)行治療，包括一些劑量密集方案。9例(6%)完全退縮，49例(31%)部分退縮，52例(33%)病情穩(wěn)定，47例(30%)病情進(jìn)展?？偟姆派?/span>影像學(xué)反應(yīng)率為37%。在臨床功能性腫瘤中觀察到的退縮頻率高于無(wú)功能性腫瘤的(p=0.01)。接受同步放療的患者對(duì)替莫唑胺的反應(yīng)顯著升高(p=0.02)。在停藥后21個(gè)月(0-102)的中位隨訪中，之前完全緩解、部分緩解或病情穩(wěn)定的患者，分別有25%、37%和41%出現(xiàn)了復(fù)發(fā)(中位從停藥后到出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間為12個(gè)月[1-60])。在38例第一個(gè)療程替莫唑胺治療后病情進(jìn)展的患者中，24例接受第二個(gè)療程，18例患者有結(jié)果:2例(11%)緩解，5例(28%)病情穩(wěn)定，11例(61%)病情進(jìn)展。該研究明確支持替莫唑胺作為進(jìn)襲性垂體腺瘤和垂體癌的一線化療。然而，仍然沒(méi)有解決重要的問(wèn)題:替莫唑胺治療應(yīng)持續(xù)多久?最好與放射治療結(jié)合?是否有可靠的標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)治療效果(評(píng)估MGMT狀態(tài))?對(duì)于那些不能使用替莫唑胺的患者，二線治療方案是什么?

最近，一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的關(guān)于替莫唑胺治療47例進(jìn)襲性垂體腺瘤和垂體癌患者的回顧性調(diào)查提供了更多的信息。本研究包括34例腺瘤和13例垂體癌，39例患者接受替莫唑胺150-200mg/m² (5/28d)治療，7例患者根據(jù)Stupp方案。對(duì)TMZ治療的腫瘤反應(yīng)分析顯示，15例患者病情復(fù)原，17例患者病情穩(wěn)定，14例患者病情進(jìn)展(表1)。在32個(gè)月(中位數(shù)，范圍2-137)的隨訪期間，另外15例患者病情進(jìn)展。整個(gè)隊(duì)列中有8例患者接受了第二次替莫唑胺試驗(yàn)，其中5例患者獲得了隨訪數(shù)據(jù)。結(jié)果不太有利，沒(méi)有患者出現(xiàn)復(fù)原，1例(20%)患者表現(xiàn)穩(wěn)定。中位估計(jì)無(wú)進(jìn)展生存期為23個(gè)月。腫瘤亞型、Ki-67增殖指數(shù)、p53表達(dá)、MGMT狀態(tài)以及診斷后接受TMZ治療的時(shí)間對(duì)中位估計(jì)無(wú)進(jìn)展生存期沒(méi)有顯著影響。

考慮到停用替莫唑胺后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的相關(guān)患者數(shù)量和第2個(gè)療程替莫唑胺療效較差，Lizzul等人調(diào)查了長(zhǎng)期(>12個(gè)連續(xù)療程)治療的結(jié)果。8例患者(7例腺瘤，1例垂體癌)接受替莫唑胺150-200mg/m² (5/28d)治療14-45個(gè)周期，4例(50%)患者部分緩解，4例(50%)患者病情穩(wěn)定，無(wú)患者出現(xiàn)進(jìn)展。因此，作者建議考慮擴(kuò)展替莫唑胺單藥治療方案。

另一種改善替莫唑胺療效的方法可能是與放療聯(lián)合使用，正如McCormack等人的分析所建議的。潛在的假設(shè)是替莫唑胺同時(shí)增強(qiáng)腫瘤輻射的影響。Minniti等研究了21例復(fù)發(fā)進(jìn)襲性垂體腺瘤(n=17)和垂體癌(n=4)患者的立體定向放療聯(lián)合替莫唑胺。所有患者之前都接受過(guò)分割放射治療或立體定向放射外科治療，其中15例患者在再程放射治療前的中位時(shí)間為28個(gè)月，接受過(guò)替莫唑胺治療。典型的立體定向再程照射方案是用直線加速器進(jìn)行2Gy分割的36Gy或2.5Gy分割的37.5Gy。全身治療包括在再程照射期間給予替莫唑胺75mg/m²，然后150-200mg /m² (5/28/日)或50mg/m² /日，最多12個(gè)月(后期用于在之前治療期間顯示對(duì)替莫唑胺有耐藥性的患者)。2年和4年局部控制率分別為73%和65%，總體生存率分別為82%和66%。2例(10%)患者獲得完全緩解，11例(52%)患者獲得部分緩解。MGMT甲基化狀態(tài)和腫瘤體積是較長(zhǎng)總體生存期的重要預(yù)測(cè)因素。3例(14%)患者發(fā)生3級(jí)放射相關(guān)毒性反應(yīng)。因此，在既往放療和/或替莫唑胺失敗后，應(yīng)考慮聯(lián)合放化療，特別是對(duì)那些既往未接受放療的患者。

迄今為止，共有14項(xiàng)研究發(fā)表了383例患者，其中至少157例(41%)患者出現(xiàn)了客觀反應(yīng)，至少112例(29%)患者出現(xiàn)了疾病穩(wěn)定(表1)。最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)證實(shí)，采用替莫唑胺化療后，垂體癌的全因死亡率顯著降低，盡管在進(jìn)襲性垂體腺瘤中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)將MGMT作為預(yù)測(cè)因子使用，仍然存在爭(zhēng)議，可能是由于方法上的困難。因此，目前認(rèn)為，無(wú)論MGMT狀態(tài)如何，治療被認(rèn)為都是合理的。在對(duì)替莫唑胺有最初反應(yīng)后復(fù)發(fā)的腫瘤中，再次挑戰(zhàn)似乎不那么有效，但由于缺乏更好的治療方法而可能提供。相關(guān)數(shù)量的患者仍然經(jīng)歷復(fù)發(fā)，因此需要額外的治療。

其他形式的化療

在替莫唑胺可用之前，已經(jīng)嘗試將靜脈化療和其他化合物用于罕見(jiàn)的垂體癌，但成功的有限。最近的歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ESE)調(diào)查列出了多種物質(zhì)(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、依托泊苷、阿霉素、卡培他濱、5FU、多柔比星、和環(huán)磷酰胺)作為二線和三線治療，并在極少數(shù)患者中以各種組合使用，結(jié)果大多令人失望。然而，個(gè)別病例可能從這種治療中受益。Cornell等人報(bào)道了一例ACTH垂體癌，盡管進(jìn)行了多次垂體腫瘤減瘤手術(shù)、放療和替莫唑胺化療，但仍有腫瘤進(jìn)展性增大和肝轉(zhuǎn)移，他接受了3個(gè)周期順鉑80mg/m²，依托泊苷100mg/m²每3周給藥，6個(gè)周期卡鉑AUC 5，依托泊苷100mg/m²，每3周給藥(由于腎功能不全)，導(dǎo)致腫瘤體積大幅縮小，肝轉(zhuǎn)移接近完全消退。促腎上腺皮質(zhì)激素分泌顯著減少，隨后出現(xiàn)腎上腺機(jī)能不全。在系列MRI檢查中，他的病情穩(wěn)定，但隨后發(fā)生軟腦膜轉(zhuǎn)移，并在開(kāi)始化療6個(gè)月后死亡。在最近的一篇報(bào)道中，AbdelBaki等人描述了另一例14歲女性垂體ACTH癌，盡管2例次全切除，2例用卡鉑和長(zhǎng)春新堿、替莫唑胺和卡培他濱進(jìn)行放療、化療，但仍有進(jìn)展隨后，患者開(kāi)始使用卡鉑500mg/m²(第1天)，5FU 500mg/m²和亞葉酸200mg/m²(第1 - 5天)，在15個(gè)周期和隨后的8個(gè)月中完全退縮。隨后斜坡區(qū)復(fù)發(fā)腫塊經(jīng)2次放射治療，并行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，她在最初診斷后存活13年。

Kaltsas等人介紹了他們的醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)，即每3周第一天（d1）聯(lián)合口服洛莫司汀100mg/m²和在第一和第二天（ d1+d2）使用5FU(每次400mg/m²靜脈滴注，靜脈滴注超過(guò)22小時(shí))。7例進(jìn)襲性垂體腺瘤或垂體癌患者的治療中位周期為2個(gè)周期(范圍為1-6個(gè)周期)，其中3例患者臨床改善，2例患者生化改善，1例患者客觀腫瘤大小減小。毒性是最小的。

許可用于其他垂體腫瘤疾病的藥物的超說(shuō)明書(shū)使用

激素活性垂體腺瘤的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療很少用于其他垂體腺瘤疾病。在最近的一篇綜述中，Even-Zohar和Greenman總結(jié)了他們?cè)跓o(wú)功能垂體腺瘤中使用多巴胺激動(dòng)劑的經(jīng)驗(yàn)。超過(guò)58%接受卡麥角林治療的患者引起腫瘤縮小或抑制腫瘤生長(zhǎng)，接受治療時(shí)已經(jīng)有腫瘤擴(kuò)大的證據(jù)。雖然沒(méi)有專門(mén)研究進(jìn)襲性垂體腫瘤，多巴胺激動(dòng)劑的試驗(yàn)因此可能是合理的，特別是在中度增殖的腫瘤。

帕瑞肽（parireotide）是一種生長(zhǎng)抑素受體配體，對(duì)5亞型具有特別高的親和力，獲準(zhǔn)用于肢端肥大癥和庫(kù)欣病。Lasolle等報(bào)道了一個(gè)泌乳素大腺瘤的患者，雖然24年里經(jīng)了2次垂體手術(shù)和各種多巴胺激動(dòng)劑治療，泌乳素水平仍在上升，復(fù)查腫瘤標(biāo)本顯示有絲分裂計(jì)數(shù)增加，生長(zhǎng)抑素受體5相關(guān)表達(dá)增加。帕瑞肽60mg/28天的治療試驗(yàn)導(dǎo)致泌乳素在1個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，允許3個(gè)月后停用卡麥角林。在7年的隨訪中，盡管帕瑞肽的劑量減少到每5周20mg，泌乳素仍保持正常。在隨訪期間，MRI顯示腫瘤大小穩(wěn)定，有壞死轉(zhuǎn)變的跡象。Coopmans等人報(bào)道了另一例進(jìn)襲性泌乳素瘤，經(jīng)過(guò)2次垂體手術(shù)和放射治療，伴隨接受>22年的多巴胺激動(dòng)劑治療,得到部分控制，但隨后顯示，盡管接受高達(dá)7mg/周的高劑量卡麥角林，并與第一代生長(zhǎng)抑素受體配體蘭瑞肽（lanreotide）共同治療，泌乳素水平仍在上升，由于腫瘤標(biāo)本中存在多種生長(zhǎng)抑素受體亞型(特別是亞型5高表達(dá))，在卡麥角林的基礎(chǔ)上加用帕瑞肽60mg/月, 2個(gè)月內(nèi)泌乳素恢復(fù)正常，持續(xù)治療23個(gè)月，腫瘤體積縮小70%?？溄橇挚芍饾u減少到1.5mg/周。MRI隨訪顯示T1信號(hào)不均，T2信號(hào)強(qiáng)度比值增加，可能提示囊變，和/或腫瘤細(xì)胞壞死。在本報(bào)告的一封隨信中，Raverot等人描述了第三例巨大靜默性泌乳素瘤，盡管服用卡麥角林3.5mg/周，并接受手術(shù)，但仍有臨床癥狀進(jìn)展。帕瑞肽40mg/月可在4個(gè)月內(nèi)迅速改善眼科癥狀，并使腫瘤縮小。后續(xù)手術(shù)能切除鞍內(nèi)腫瘤殘余，但保留大的鞍外腫瘤向外延伸不變。第二療程40mg/月的帕瑞肽與腫瘤進(jìn)一步顯著縮小相關(guān)?；颊哂诜暖熀?/span>8個(gè)月接受立體定向放療，放療后12個(gè)月(放療后4個(gè)月)顯示腫瘤持續(xù)收縮。作者建議，在進(jìn)襲性泌乳素瘤中，在替莫唑胺治療前應(yīng)考慮帕瑞肽治療，但注意生長(zhǎng)抑素受體亞型5很少在泌乳素瘤中有表達(dá)。

實(shí)驗(yàn)性治療

隨著對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和參與細(xì)胞增殖的分子的不斷了解，新的癌癥治療方法的成功發(fā)展也得到了進(jìn)展(圖1)。隨后，一些研究調(diào)查了它們對(duì)進(jìn)襲性垂體腺瘤和垂體癌的治療潛力，主要是在實(shí)驗(yàn)水平上。很少有對(duì)其他療法有耐藥性的患者使用這些化合物進(jìn)行治療，隨后將總結(jié)公布的隨訪數(shù)據(jù)。選擇的病例僅限于有足夠的治療和隨訪數(shù)據(jù)的患者，當(dāng)然容易出現(xiàn)發(fā)表偏倚。ESE調(diào)查中簡(jiǎn)要總結(jié)的數(shù)據(jù)不太有利，但由于缺乏關(guān)于劑量、治療時(shí)間、患者選擇和評(píng)估的具體信息，難以解釋。

由于經(jīng)驗(yàn)非常有限，對(duì)于二線和三線治療的偏好，沒(méi)有一般的建議。相反，應(yīng)該根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)、臨床醫(yī)生對(duì)特定化合物的經(jīng)驗(yàn)和潛在的副作用來(lái)選擇藥物。這樣的個(gè)體化治療試驗(yàn)需要與患者進(jìn)行廣泛的討論，最好在設(shè)計(jì)良好的注冊(cè)中心收集數(shù)據(jù)。

抗VEGF治療的可能性

貝伐珠單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的人源化單克隆抗體。它已被批準(zhǔn)作為一種對(duì)各種形式的癌癥的抗血管生成治療，主要與化療聯(lián)合。Ortiz等人描述了一例靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌，盡管接受了7次手術(shù)、放療和3個(gè)療程的替莫唑胺治療，但鞍區(qū)腫瘤仍重復(fù)再生，并伴有2例接受過(guò)手術(shù)和局灶放射治療的椎體轉(zhuǎn)移。由于腫瘤具有豐富的VEGF免疫反應(yīng)性，患者接受每2周靜脈注射貝伐珠單抗10mg/kg，隨訪26個(gè)月，病情持續(xù)穩(wěn)定。Touma等報(bào)道一例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌合并肺轉(zhuǎn)移的患者，患者接受垂體手術(shù)后聯(lián)合放療，替莫唑胺75mg/m² /日，貝伐珠單抗10mg/kg / 2周，共8周。當(dāng)肺結(jié)節(jié)消解后，繼續(xù)使用TMZ 200mg/m²(5/28)共12個(gè)周期，隨訪5年患者病情持續(xù)緩解。Rotman等人發(fā)表了一例早期診斷為促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤并14年前經(jīng)手術(shù)和放射治療的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。該患者因顳葉囊性腫塊接受手術(shù)治療和大分割放療治療頸髓轉(zhuǎn)移，隨后輔助替莫唑胺(150-200mg/m²)(5/28) 12個(gè)周期，與每2周貝伐單抗10-15mg /kg相重疊，為期2年。因此，在隨訪8年期間，他保持無(wú)進(jìn)展。Dutta等報(bào)道了一名4歲男孩因種系A(chǔ)IP突變導(dǎo)致巨大的生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤，術(shù)后立即進(jìn)展為大腫瘤殘余。患者立即給予替莫唑胺180mg/m²(5/28, 38個(gè)月)治療，隨后3個(gè)月，接受分割放療并開(kāi)始(35個(gè)月)每2周使用貝伐珠單抗5-10mg/kg，腫瘤明顯縮小，但GH持續(xù)超量(間歇性使用奧曲肽LAR和/或培維索孟[pegvisomant]治療)。然后他接受伽瑪?shù)斗派渲委熍c奧曲肽LAR和培維索孟平行治療。

最近，Osterhage等人在腫瘤組織中先前證實(shí)有VEGF受體表達(dá)后，提出了3例接受貝伐單抗治療的患者的數(shù)據(jù)。1例進(jìn)襲性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤患者，盡管接受了5次垂體手術(shù)、立體定向放射外科，以及帕瑞肽和卡麥角林藥物治療，但病情仍在進(jìn)展。患者隨后接受替莫唑胺治療，病情穩(wěn)定2年，隨后進(jìn)展明顯。8周中每2周應(yīng)用貝伐珠單抗10mg/kg，ACTH水平持續(xù)降低30%。然而，由于臨床狀況惡化(很可能是由于合并癥)，治療不得不停止，患者在開(kāi)始貝伐珠單抗4個(gè)月后死亡。另1例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤患者接受了5次垂體手術(shù)、立體定向放射外科、帕瑞肽、酮康唑、美替拉酮和2個(gè)療程的替莫唑胺(另1例聯(lián)合卡培他濱)藥物治療，病情持續(xù)進(jìn)展。4周每2周應(yīng)用貝伐珠單抗5-10mg/kg，ACTH水平持續(xù)降低50%。然而，由于一般情況持續(xù)惡化，不得不停止治療，患者在開(kāi)始治療2個(gè)月后死亡。第三例零細(xì)胞腺瘤患者經(jīng)5次垂體手術(shù)、立體定向放射外科和替莫唑胺治療6個(gè)周期。由于病情進(jìn)一步惡化，他每2周接受貝伐珠單抗10mg/kg治療，病情穩(wěn)定18個(gè)月。當(dāng)時(shí)，在開(kāi)始貝伐珠單抗治療2年后，他出現(xiàn)了自發(fā)性腦脊液瘺并隨后出現(xiàn)腦膜炎，隨后出現(xiàn)肺炎和多種并發(fā)癥并死亡。

Apatinib是一種小分子抗血管生成劑，選擇性抑制VEGFR-2，也溫和抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶。Wang等人報(bào)道了一例生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤，經(jīng)四次垂體外科、立體定向放射外科和奧曲肽短期試驗(yàn)得以控制。由于腫瘤中高增殖標(biāo)志物和VEGFR-2的表達(dá)，她接受替莫唑胺200mg/m² (5/28d)聯(lián)合阿帕替尼0.425g，每日口服治療12個(gè)月，腫瘤大小和IGF-1正常化下降>90%。隨訪31.5個(gè)月后，患者病情仍有緩解。

mTOR抑制治療

mTOR通路的激活在人類腫瘤中很常見(jiàn)，在垂體腫瘤中也有描述。mTOR抑制劑依維莫司(everolimus)已被批準(zhǔn)用于多種癌癥，并在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中顯示出明確的療效。Jouanneau等人報(bào)道了一例最初靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌，盡管經(jīng)過(guò)2次垂體手術(shù)、鞍區(qū)放射治療和蛛網(wǎng)膜下腔轉(zhuǎn)移、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)和200mg/m2的替莫唑胺(5/28)治療仍有進(jìn)展。患者接受依維莫司口服5mg/d 3個(gè)月，聯(lián)合奧曲肽LAR 30mg，每28天i.m.(1個(gè)月后因副作用停藥)，無(wú)任何療效，5個(gè)月后死亡。Donovan等人報(bào)道了一例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌，盡管經(jīng)歷了6次手術(shù)、放療、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，以及卡培他濱和替莫唑胺化療，但病情仍在進(jìn)展由于下一代測(cè)序顯示mTOR通路中有STK11突變，她開(kāi)始服用依維莫司7.5-10mg/天，同時(shí)對(duì)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行平行姑息放射治療。雖然她的病情穩(wěn)定>6個(gè)月，但最終病情惡化，不久她就去世了。Zhang等人發(fā)表了一例進(jìn)襲性泌乳素細(xì)胞腺瘤，盡管進(jìn)行了兩次手術(shù)、放療和卡麥角林治療，腫瘤仍在進(jìn)展由于他減少了替莫唑胺化療，他開(kāi)始服用依維莫司10mg/天聯(lián)合卡麥角林1.5mg/天，導(dǎo)致病情穩(wěn)定12個(gè)月，隨后泌乳素水平升高。

酪氨酸激酶抑制劑的作用

酪氨酸激酶受體的激活及其通路與內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。隨后，酪氨酸激酶抑制劑被批準(zhǔn)用于多種內(nèi)分泌腫瘤的治療，例如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和甲狀腺髓樣癌。鑒于EGF受體信號(hào)在控制泌乳素細(xì)胞中的重要性，Cooper等人用拉帕替尼(一種影響EGF受體信號(hào)的酪氨酸激酶抑制劑)治療兩例對(duì)多巴胺激動(dòng)劑治療耐藥的泌乳素細(xì)胞腺瘤患者(口服1250mg6個(gè)月)。一例接受手術(shù)和多巴胺激動(dòng)劑治療的巨大腫瘤患者，腫瘤體積增大，拉帕替尼使其泌乳素水平和腫瘤體積分別降低了78%和22%，癥狀有所改善，副作用較輕。治療作為同情使用計(jì)劃的一部分繼續(xù)進(jìn)行。第二例大泌乳素瘤患者又對(duì)手術(shù)和多巴胺激動(dòng)劑治療無(wú)反應(yīng)，拉帕替尼導(dǎo)致泌乳素下降42%，腫瘤大小穩(wěn)定，臨床改善。

細(xì)胞周期抑制劑治療

在人垂體腫瘤中，特別是臨床無(wú)功能腺瘤中，對(duì)控制細(xì)胞增殖很重要的pRb/p16/cyclin D1/CDK4通路成分經(jīng)常被解除控制。Anderson等人報(bào)告了一個(gè)無(wú)癥狀的無(wú)功能垂體腺瘤的患者，在3年的觀察期間生長(zhǎng)很小，患者隨后接受了palbociclib治療，這是一種周期依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑，用于復(fù)發(fā)性乳腺癌轉(zhuǎn)移，令人驚訝的是，治療1年后垂體腺瘤顯著消退。作者推測(cè)palbociclib抑制CDK4/6通路有助于該患者腺瘤的消退，palbociclib可能是治療無(wú)功能垂體腺瘤的一種可能的輔助治療。然而，他們警告說(shuō)，如果沒(méi)有組織學(xué)檢查，不能排除是生長(zhǎng)緩慢的乳腺癌轉(zhuǎn)移，而不是垂體腺瘤，自發(fā)消退和垂體卒中可能是另一種解釋。

使用檢查點(diǎn)抑制劑

CTLA-4和PD-1是重要的免疫系統(tǒng)抑制劑。隨著癌細(xì)胞利用這些蛋白質(zhì)來(lái)規(guī)避抗腫瘤反應(yīng)，CTLA-4抑制劑(伊匹單抗ipilimumab)和PD-1抑制劑(納武單抗nivolumab)已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)(所謂的檢查點(diǎn)抑制劑)，明顯提高了多種癌癥的生存率。Lin等報(bào)道了一例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體癌，經(jīng)過(guò)4次手術(shù)、2次放療、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)、2個(gè)療程的卡培他濱和替莫唑胺化療、卡鉑和依托泊苷化療后持續(xù)進(jìn)展的患者。當(dāng)時(shí)，她接受了伊匹單抗(3mg/kg每3周)和納武單抗(每3周1mg/kg)的實(shí)驗(yàn)性治療，在1周內(nèi)ACTH立即減少10倍，隨后肝轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)顱內(nèi)成分的大小分別減少92%和59%。她接受了5個(gè)周期的聯(lián)合治療，然后轉(zhuǎn)向納武單抗維持治療，隨訪6個(gè)月保持穩(wěn)定。

肽受體放射性核素治療

肽受體放射性核素治療(PRRT)已成功應(yīng)用于各種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，并具有可接受的副作用。它通常是基于內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞中生長(zhǎng)抑素受體的高表達(dá)。與受體配體相連的放射性藥物能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行集中治療。盡管有多種證據(jù)表明生長(zhǎng)抑素受體在體內(nèi)和體外的垂體腫瘤中表達(dá)，但除少數(shù)病例報(bào)道外，PRRT很少應(yīng)用于它們的治療。由于PRRT不包括在本書(shū)的其他部分，這里簡(jiǎn)要總結(jié)了有關(guān)進(jìn)襲性垂體腫瘤的治療數(shù)據(jù)。病例匯總見(jiàn)表2，包括垂體瘤的所有亞型和16例獨(dú)特患者的合并數(shù)據(jù)(腺瘤13例，垂體癌3例;5例PRL, 6例NFA, 1例GH / PRL, 2例GH, 2例ACTH)。在為期12個(gè)月(范圍1-22年)的中位隨訪中，16例PRRT患者中有8例病情穩(wěn)定或腫瘤部分緩解。其他7例患者被認(rèn)為無(wú)反應(yīng)，1例患者缺乏足夠的隨訪數(shù)據(jù)。大多數(shù)患者接受¹⁷⁷Lu-DOTATOC或¹⁷⁷Lu-DOTATATE治療(n= 9)， 5例患者接受¹¹¹In - DTPA -奧曲肽治療，2例患者接受⁹⁰Y-DOTATATE治療。雖然這些病例報(bào)告的選擇可能帶有一定的偏倚，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)似乎足以支持對(duì)進(jìn)襲性垂體腺瘤/垂體癌患者進(jìn)行PRRT治療的評(píng)估，這些患者沒(méi)有良好的治療替代方案。另外兩份近期關(guān)于替莫唑胺療效的報(bào)告也報(bào)道了5例同樣接受PRRT的患者，但由于細(xì)節(jié)較少，且不能排除與以前病例報(bào)告的重疊，因此此處不提供數(shù)據(jù)。

結(jié)論

最近歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)關(guān)于進(jìn)襲性垂體瘤和垂體癌的臨床實(shí)踐指南，為這一罕見(jiàn)但難以治療的疾病患者的管理提供了重要的和臨床相關(guān)的基礎(chǔ)。與通常的良性垂體腺瘤不同，一部分垂體腺瘤發(fā)展為進(jìn)襲性的過(guò)程，有時(shí)甚至轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>垂體癌。直到最近，手術(shù)和放射治療都失敗了，治療選擇非常有限。幸運(yùn)的是，關(guān)于替莫唑胺作為耐受性較好的口服化療的數(shù)據(jù)正在積累。此外，出現(xiàn)了一些新的治療方法，提高了各種癌癥的存活率。不幸的是，關(guān)于它們用于進(jìn)襲性垂體腺瘤和垂體癌的數(shù)據(jù)僅限于單個(gè)病例報(bào)告。需要額外的治療方案來(lái)改善這些控制不充分的不幸的患者的預(yù)后。未來(lái)的研究應(yīng)謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)為多中心試驗(yàn)或大型注冊(cè)的一部分，以前瞻性的方式納入患者并產(chǎn)生有意義的數(shù)據(jù)，從而改善仍然有限的預(yù)后。