本文作者：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生 王瀚

4 月 21 日，NEJM 發(fā)表一篇論文，報(bào)告了兩例接種 mRNA 疫苗后「突破性感染」新冠病毒的病例，

這篇論文來自洛克菲勒大學(xué)，從 2020 年秋季以來，洛克菲勒大學(xué)每周會(huì)為員工和學(xué)生進(jìn)行新冠病毒核酸檢測(cè)。

在 2021 年 1 月 21 日至 3 月 17 日期間，被檢測(cè)的人員中 417 人完成了兩劑疫苗接種，1491 人未接種疫苗。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了 2 人在完成兩劑疫苗接種后被感染，而未接種人群中有 32 人被感染。

據(jù)美國(guó)疾控中心報(bào)告，截至 2021 年 4 月，美國(guó) 7500 多萬完成疫苗接種的人群中發(fā)現(xiàn)了 5814 例「突破性感染」和 74 例死亡。

而此前 3 月 18 日，陜西省衛(wèi)健委也通報(bào)了 1 例本土確診病例，西安某醫(yī)院的一名檢驗(yàn)師，完成國(guó)藥北生滅活疫苗的兩劑接種后仍被感染。這也是我國(guó)國(guó)內(nèi)報(bào)告的首例突破性感染病例。

突破性感染或與病毒突變有關(guān)

「突破性感染」顧名思義，指的是病原體突破了疫苗的防線，導(dǎo)致完成接種的人感染了疫苗本該預(yù)防的疾病。

由于接種疫苗后免疫反應(yīng)水平的個(gè)體差異很大，目前沒有任何一款疫苗預(yù)防感染的有效率可以達(dá)到 100%。而病毒突變等因素，也會(huì)導(dǎo)致突破性感染發(fā)生頻率的上升。

目前，全球已經(jīng)獲批的大部分新冠疫苗，使用的病毒基因序列仍基于 2020 年 1 月分離自武漢感染者的毒株序列。但是，隨著新冠病毒在全球的大流行，突變毒株正在世界各地不斷出現(xiàn)，其中的一些突變毒株已經(jīng)被確認(rèn)會(huì)削弱疫苗的保護(hù)效力。

一部分引發(fā)關(guān)注的病毒突變株

圖源：作者制圖

洛克菲勒大學(xué)對(duì) 2 名突破性感染患者進(jìn)行了病毒基因組測(cè)序，結(jié)果顯示其中一名感染者的病毒序列與 B.1.526 譜系比較接近。

洛克菲勒大學(xué)的論文記錄，一名感染者在完成第二劑疫苗接種的 19 天后出現(xiàn)新冠癥狀且病毒檢測(cè)呈陽性。而在確診后的第 4 天，研究人員采集了這名感染者的血清，檢測(cè)中和抗體滴度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這名感染者的血清中和抗體滴度高達(dá) 3209，遠(yuǎn)高于疫苗接種者的平均值 451。

同時(shí)，盡管感染的是近似于 B.1.526 譜系的突變毒株，但患者血清對(duì)于原始毒株、E484K 單位點(diǎn)突變毒株和 B.1.526 毒株均具有較強(qiáng)的中和能力。

疫苗突破感染者對(duì)不同毒株的中和滴度：從左到右依次為分離自武漢的野生型毒株、E484K 單氨基酸突變毒株和分離自紐約的 B.1.526 毒株（圖源：NEJM 論文）

也就是說，接種的疫苗已經(jīng)在患者體內(nèi)誘導(dǎo)出了相當(dāng)優(yōu)秀的抗體反應(yīng)，在這種情況下，病毒還是突破了疫苗提供的保護(hù)，感染了這名患者。

而此前西安的突破性感染病例患者也被證實(shí)，感染序列與英國(guó)流行株 B.1.1.7 譜系接近。根據(jù)中疾控公布的詳細(xì)流調(diào)，患者此前曾對(duì)兩名攜帶 B.1.1.7 的歸國(guó)人員進(jìn)行采樣操作。

根據(jù)已發(fā)表的論文數(shù)據(jù)顯示，B.1.1.7 譜系毒株并不能逃逸北京生物滅活疫苗接種后的中和抗體。但是，由于缺少樣品，暫時(shí)無法確定西安確診病例在感染前的中和抗體水平。

北京生物疫苗接種者血清對(duì)野生型毒株和 B.1.1.7 毒株的中和滴度（圖源：參考文獻(xiàn)）

盡管不能完全確定以上幾例突破性感染是否直接由病毒突變引起，但新出現(xiàn)的突變毒株顯然需要引起人們重視。

比如此前在南非流行的 B.1.351 毒株，研究顯示證實(shí)顯著逃逸現(xiàn)有獲批上市的新冠疫苗誘導(dǎo)的中和抗體，而阿斯利康和強(qiáng)生在南非開展的疫苗臨床試驗(yàn)顯示，保護(hù)效力都低于在其它地區(qū)的試驗(yàn)結(jié)果。

隨后，多家疫苗公司紛紛啟動(dòng)對(duì)變異毒株的應(yīng)對(duì)策略。Moderna 啟動(dòng)了 mRNA-1273.351 疫苗研發(fā)，將疫苗的基因序列更換為 B.1.351 毒株，并開始了在南非的臨床試驗(yàn)。

疫苗仍可預(yù)防重癥

打了疫苗仍會(huì)感染，是不是說明疫苗沒有效果呢？事實(shí)上，疫苗雖然不能 100% 阻止感染，但仍可以有效預(yù)防重癥。

洛克菲勒大學(xué)報(bào)告的突破性感染病例在出現(xiàn)喉痛、鼻竇充血、頭痛和嗅覺失靈等癥狀 1 周后就緩解，沒有發(fā)展成重癥。

而我國(guó)西安報(bào)告的突破感染病例出現(xiàn)了發(fā)熱、咳嗽和頭痛的癥狀，被確診為新冠肺炎普通型，并于 4 月 9 日康復(fù)出院。

中疾控免疫規(guī)劃首席專家王華慶在接受采訪時(shí)表示，疫苗更好的效果是預(yù)防重癥的發(fā)生，也就是說，新冠疫苗重癥預(yù)防的保護(hù)效率更高一些?！复_實(shí)有打完疫苗后，有一小部分人保護(hù)失敗的情況的發(fā)生，這可能因?yàn)閭€(gè)體的原因以及一些其他的原因?qū)е隆！?/p>

那么，導(dǎo)致「突破性感染」還可能有哪些原因？討論這個(gè)問題，又需要聊回抗體免疫和細(xì)胞免疫。

在抗體免疫反應(yīng)層面，有些病毒會(huì)誘導(dǎo)持續(xù)數(shù)十年的抗體應(yīng)答，這些病毒往往可以引發(fā)病毒血癥。相反，感染黏膜細(xì)胞的病毒不容易引發(fā)病毒血癥，其抗體反應(yīng)通常只能維持?jǐn)?shù)月或數(shù)年。而新冠病毒就屬于后者。

常見病毒的抗體持續(xù)時(shí)間（圖源：翻譯自參考文獻(xiàn)）

新冠病毒的血清中和抗體水平通常在感染或接種疫苗后的一個(gè)月左右達(dá)到頂峰，之后逐漸降低，3 個(gè)月后下降約一半，但目前還不知道能維持多久。

更為重要的是，中和抗體水平多高可以預(yù)防感染？只依靠中和抗體是否就能阻斷感染？目前仍不清楚。

而上文提到的「突破性感染」，血清中產(chǎn)生了中和抗體的疫苗接種者仍然被感染，可能是由于其黏膜部位的抗體水平不夠高，或細(xì)胞免疫應(yīng)答特別是組織駐留記憶 T 細(xì)胞反應(yīng)不夠強(qiáng)。

局部免疫的組成成分

圖源：參考文獻(xiàn)

而為了防止疾病發(fā)展成重癥，T 細(xì)胞可能發(fā)揮比 B 細(xì)胞/抗體更重要的作用。而這在臨床上已經(jīng)得到了驗(yàn)證：丙種球蛋白（IgG）低下血癥患者的新冠感染嚴(yán)重程度通常比 T 細(xì)胞功能受損的患者要輕。

長(zhǎng)期的免疫反應(yīng)是由長(zhǎng)壽漿細(xì)胞、記憶 B 細(xì)胞、CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞共同完成的。在新冠感染者發(fā)病 6 個(gè)月之后，仍可以在其外周血中檢測(cè)到針對(duì)新冠病毒的記憶 B 細(xì)胞、CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞。參考流感病毒的經(jīng)驗(yàn)，這種免疫記憶可能會(huì)持續(xù)很多年。

接種疫苗可以在人體內(nèi)誘導(dǎo)記憶 B 細(xì)胞和記憶 T 細(xì)胞。即便沒有阻斷感染，記憶細(xì)胞會(huì)在感染后被激活。相比于沒有免疫記憶的未接種人群，接種者可以更快地產(chǎn)生漿細(xì)胞和效應(yīng) T 細(xì)胞，加快病毒的清除，防止引發(fā)過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)和發(fā)展成重癥。

這或許也為今后的疫苗設(shè)計(jì)提供了新的思路——通過黏膜途徑免疫的疫苗可能具有誘導(dǎo)更高水平的黏膜免疫的優(yōu)勢(shì)，增強(qiáng)阻斷感染的能力。（策劃：z_popeye、gyouza）

致謝：本文經(jīng)中國(guó)科學(xué)院微生物博士 @二手的科學(xué)家 專業(yè)審核