含氮雜環(huán)無論是在生物堿，藥物試劑，還是手性不對稱催化等領域，都廣泛存在。并且，在過去幾年中，全球銷量前二十的藥物中，超過一半都含有氮雜環(huán)結構。超過80%的化學藥物中至少含有一個氮原子，并且接近六分之一的藥化反應涉及到C-N鍵的生成。

環(huán)胺結構的構建，傳統(tǒng)主要方法有：

1，通過親和取代反應制備；

2，重排反應；

3，環(huán)加成；

4，還原胺化

相對這些方法而言，通過直接的C-H胺化方法構建氮雜環(huán)，將是一個更為有優(yōu)勢的策略。直接C-H胺化將為C-N鍵的構建、含氮雜環(huán)的制備，提供更為簡便有效的方法。

此前，作者報道了鐵催化非活化脂肪族C-H鍵分子內胺化制備氮雜環(huán)化合物的研究。以鐵-二吡咯配合物為催化劑，先從疊氮底物中脫去一個氮氣分子，生成活化的亞胺基，隨后與分子內的C-H鍵進行功能化，生成相應的環(huán)胺化合物。但是，該方法有一些限制：催化劑用量大，為了分離產(chǎn)品，需要將生成的二級胺產(chǎn)物原位進行保護。此外，有數(shù)個課題組采用了不同的催化劑實現(xiàn)這樣的方法：

最近，作者發(fā)現(xiàn)鎳-二吡咯配合物可以穩(wěn)定活化的亞胺化合物，可以進一步用于分子間芐基C-H鍵的功能化。如果底物是4-疊氮丁基苯，與該亞胺鎳二吡咯催化劑作用時，將會得到4-苯基丁腈：

作者經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)了制備相應氮雜環(huán)的方法。

為了避免生成腈化合物，疊氮取代位置需要引入偕二甲基，這樣可以促進C-H鍵胺化。因此，作者選擇4,4-二甲基-4-疊氮丁基苯3為模型底物，研究該化合物在鎳二吡咯催化劑作用下的C-H胺化反應：

一開始使用10mol%催化劑用量，反應在10分鐘即可完成，C-H胺化的環(huán)胺產(chǎn)物4收率接近定量；隨后，作者發(fā)現(xiàn)降低催化劑用量至1mol%，可以通過延長反應時間，使得反應進行完全，并且收率無明顯下降（96%）；不過，當催化劑用量將至0.1mol%時，反應進行48小時，也僅檢測到73%核磁產(chǎn)率

這些結果表明，該催化劑可以有效地催化該類型底物進行分子內直接C-H胺化，但是TON不到1000，轉化數(shù)僅為730左右

隨后，作者考慮時間成本，選擇1mol%催化劑用量，進行了反應溶劑篩選，結果表明該反應在正己烷、乙醚、甲苯、四氫呋喃中，反應效率與苯溶劑相當

當嘗試強記性的非質子溶劑DMSO、質子溶劑甲醇、鹵代烴二氯甲烷為反應溶劑時，該反應都沒有獲得期望都環(huán)胺化合物。這是因為催化劑在DMSO或甲醇中發(fā)生快速分解作用而失活，并且作者懷疑DMSO中酸性質子以及痕量的水也會使催化劑失活

二氯甲烷為溶劑，將會與催化劑生成相應的二價氯化鎳復合物，這是使用二氯甲烷為溶劑導致催化劑失活的原因

經(jīng)過這些條件試驗后，作者確立了反應的最優(yōu)條件：

氘代苯為溶劑，1mol%催化劑用量

確定了最佳反應條件后，作者研究不同C-H鍵形成環(huán)胺的結果：

研究發(fā)現(xiàn)，芐位氫最容易發(fā)生C-H胺化，室溫反應，即可高收率（95%）地獲得相應的環(huán)胺產(chǎn)物；但是化合物5需要延長反應至9小時，如果提高反應溫度至60 oC，則反應可以在2小時完成，收率中等（65%）；分離純化研究發(fā)現(xiàn)，這些類型的胺化合物，無需經(jīng)過酸堿處理，也不用進行N-Ts衍生化，僅需后續(xù)直接進行柱色譜純化即可

如果反應位點為二級或三級脂肪族C-H鍵時，反應在60 oC進展良好，都可以獲得優(yōu)秀收率的環(huán)胺產(chǎn)物

當反應位點為一級C-H鍵時，不僅催化劑用量需要增加到10mol%，而且需要提高反應溫度至80 oC，但是也只是獲得地收率的目標環(huán)胺產(chǎn)物

由此可見，底物反應位點對反應的效果影響很大

接著，作者進一步研究底物的適用范圍：

從上述反應結果也可以看到，當化合物中存在多個反應位點時，該反應具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性，這主要是由于反應位點不同反應能壘差異大所致

在底物21這個例子中，可以看到如果底物中存在兩個反應程度接近的位點，那么將會生成兩者的混合物；這可以看作該方法的局限之一

接著，作者對反應底物官能團兼容性進行了研究：

結果表明，該類型催化反應，對多種反應的官能團都具有良好的兼容性；反應底物中可以容忍雜芳香環(huán)（噻吩、呋喃、N-保護吲哚）、醚、硫醚、芳基鹵代烴、酮、酯、三氟甲基等等

如果底物存在烷基鹵代烴（溴代烷烴）、活潑氫（酚）時候，有可能導致催化劑失活，而無法有效進行反應

最后，作者還研究了該反應的反應歷程和反應機理：

催化劑與疊氮底物先進行一個氧化加成過程，生成一個自由基，脫去一分子氮氣和吡啶；

隨后，發(fā)生氫原子的奪取過程，這是整個反應的決速步驟，自由基轉移至更穩(wěn)定的位置

接著，經(jīng)歷一個自由基淬滅過程，生成相應的環(huán)胺產(chǎn)物；同時與吡啶作用，重生催化劑，進入新的催化循環(huán)