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引言 含20碳原子的二萜生物堿作為天然產(chǎn)物中一類迷人的化合物，主要分為兩類二萜化合物，分別為：ent-atisanes和ent-kauanes ent-atisanes類化合物分子骨架如下圖所示： 圖片來自 ACIE ent-kauanes類化合物分子骨架如下圖所示： 圖片來自 ACIE 從上圖可知，該類化合物分子骨架中，含有雙環(huán)[3.2.1]辛烷C/D環(huán)特征結(jié)構(gòu)。 ent-kauanes類C20二萜生物堿代表化合物有如下三種： 圖片來自 ACIE 上述代表化合物，從結(jié)構(gòu)特征上看，都由六個環(huán)構(gòu)成復(fù)雜的分子骨架，其中包含有一個氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬環(huán)（A/E環(huán)）、一個雙環(huán)[2.2.1]庚烷（B/F環(huán)）和一個雙環(huán)[3.2.1]辛烷（C/D環(huán)）。 這些分子表現(xiàn)出廣泛的藥理作用，包括抗心律失常、抗炎、抗傷害和抗焦慮活動。 其中，Napeline (1)是已有全合成報道的分子，由Wiesner團(tuán)隊完成，最長線性合成步驟長達(dá)45步之多。 秦勇等人對目標(biāo)化合物liangshanone分子進(jìn)行了結(jié)構(gòu)上對逆合成分解： 圖片來自 ACIE 1）目標(biāo)化合物liangshanone(2)中C/D環(huán)打開后，得到五環(huán)稠合的前體化合物4a/b 2）前體4a/b可以由化合物5與甲基乙烯基酮6通過Robinson環(huán)化反應(yīng)制備得到，酮7通過α-烷基化轉(zhuǎn)化為化合物5 3）三環(huán)化合物8經(jīng)過一個串聯(lián)的——環(huán)烯烴氧化裂解與Mannich反應(yīng)——關(guān)鍵步驟，構(gòu)建四環(huán)7 4）醛9和溴代酚10經(jīng)過偶聯(lián)、環(huán)加成等級聯(lián)反應(yīng)，合成關(guān)鍵片段化合物8 根據(jù)逆合成解析，作者開始進(jìn)行l(wèi)iangshanone分子的全合成，首先是關(guān)鍵四環(huán)母核的構(gòu)建： 圖片來自 ACIE 醛9需要通過自主合成，由2-丁烯酸甲酯11和碘化物12經(jīng)LDA/HMPA處理后，發(fā)生去共軛的烷基化，隨后由LiAlH4還原羧酸酯為醇，再使用TBSCl處理保護(hù)伯醇羥基，通過一鍋法大于60%收率制備得到烯烴13，隨后使用DDQ氧化選擇性脫去PMB保護(hù)基團(tuán)，再經(jīng)過DMP氧化獲得期望的醛9 溴代酚10經(jīng)過正丁基鋰在低溫下處理后，發(fā)生鋰-溴交換，生成相應(yīng)的芳基鋰化物，隨后與醛9進(jìn)行加成，得到二醇非對應(yīng)異構(gòu)體14（收率84%，dr =5:4）， 接下來，作者研究OD/DA串聯(lián)反應(yīng) 酚醇14在PhI(OAc)2甲醇中，經(jīng)歷去芳香化過程，生成二聚加成混合物 隨后，在均三甲苯中加熱至180 oC，分子14經(jīng)過級聯(lián)的逆Diels-Alder和分子內(nèi)Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，生成一對可分離的非對應(yīng)異構(gòu)體15a(48%)和15b(39%)，非期望的醇15b通過氧化和選擇性還原，可以高效地轉(zhuǎn)化為目標(biāo)異構(gòu)體15a 醇15a使用NaH拔氫后對碘甲烷（MeI）發(fā)生親核進(jìn)攻，以92%收率獲得相應(yīng)的甲基醚，隨后再用TBAF脫硅基化，順利制備得到伯醇16（收率95%） 使用DMP試劑處理伯醇16氧化生成相應(yīng)的醛，接著發(fā)生非對應(yīng)選擇性的α-甲基化，構(gòu)建所需的季碳手性中心，兩步收率72%制備得到手性醛17 醛17與二乙胺鹽酸鹽、三乙胺在乙酸和乙腈中形成相應(yīng)的亞胺，接著使用氰基硼氫化鈉（NaBH3CN）還原，得到乙胺18，收率88% 使用碘化釤（SmI2）在四氫呋喃-甲醇溶液中處理三環(huán)18，脫去偕二甲氧基，以分離收率93%制備得到三環(huán)烯酮8 三環(huán)8的環(huán)內(nèi)烯烴，經(jīng)過臭氧化-還原（PPh3），生成二醛19中間體，該化合物不經(jīng)分離純化，再用叔丁基胺在室溫條件下處理，發(fā)生Mannich反應(yīng)，分子內(nèi)環(huán)化，得到四環(huán)醛20a（80%），該化合物經(jīng)過亞路酸鈉、亞磷酸鈉處理，氧化得到相應(yīng)的羧酸20b 經(jīng)過一系列條件探索后，使用NHPI和DIC在催化量DMAP作用下進(jìn)行處理，隨后經(jīng)金屬辛、六水合氯化鎳、苯基硅烷處理，最終以53%收率轉(zhuǎn)化為期望脫羧的四環(huán)酮7 獲得關(guān)鍵四環(huán)母核化合7后，繼續(xù)完成整個目標(biāo)分子的合成： 圖片來自 ACIE 酮7經(jīng)LDA處理后，與氰基甲酸甲酯反應(yīng)，可以生成羧酸甲酯21；隨后在無機(jī)堿碳酸銫存在下，與甲基乙烯基酮發(fā)生1,4-加成，得到甲基酮22，兩步收率87% 甲基酮22在四氫呋喃中，低溫下（-78 oC）經(jīng)LDA處理，發(fā)生分子內(nèi)羥醛反應(yīng)，合成五環(huán)醇酮23，分離收率52%，基于原料回收收率達(dá)91%。醇23在三乙胺做縛酸劑時進(jìn)行甲磺?；?，隨后在甲苯中從室溫提高到100 oC，發(fā)生甲磺酸脫除，得到共軛烯酮24，收率可達(dá)81% 羧酸甲酯23在乙醚中經(jīng)過氫化鋰鋁（LiAlH4）還原為相應(yīng)的醇，隨后使用聯(lián)吡啶銅催化空氣氧化的方法，順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛25（兩步收率78%） 羥基醛25使用三甲基硅基甲磺酸酯（TMSOTf）處理后，生成羥基TMS保護(hù)、酮烯醇化TMS保護(hù)中間體；接著與磷鎓鹽發(fā)生Wittig反應(yīng)，得到烯烴甲氧基醚中間體26；該化合物在燒堿強(qiáng)氧化鈉作用下，發(fā)生消除與硅基保護(hù)基脫去，以中等收率獲得烯酮烯醇醚27 烯醇醚27經(jīng)甲磺酸處理后，生成醛，繼續(xù)進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)Aldol反應(yīng)，較為高效地獲得環(huán)化醇28（收率82%，dr比1:1.3） 醇28先經(jīng)鈀碳催化加氫，環(huán)內(nèi)烯烴飽和化；隨后使用原甲酸三乙酯對環(huán)酮進(jìn)行縮酮保護(hù)；最后在DMP條件下進(jìn)行氧化，三步總收率57%，獲得酮29 酮29在Petasis試劑處理后，生成相應(yīng)的環(huán)外烯烴30；接著使用二氧化矽（SeO2）和叔丁基過氧化氫進(jìn)行氧化，烯烴α-羥基化；接著在原甲酸三乙酯和對甲基苯磺酸處理下，脫去酮保護(hù)，制備得到羥基酮31 羥基酮31的羥基構(gòu)型和liangshaone的所處不同，接下來，作者通過DMP氧化、三甲氧基硼氫化鈉還原，以接近63%收率轉(zhuǎn)化得到目標(biāo)化合物liangshanone 2 圖片來自 ACIE 評述 從商品可得原料出發(fā)，作者經(jīng)過最長線性29步合成，完成了三維結(jié)構(gòu)復(fù)雜的二萜napeline類型化合物liangshanone 2的首次全合成。 該合成中，關(guān)鍵策略包括：1）一鍋法烯烴裂解-Mannich環(huán)化過程，將雙環(huán)[2.2.2]辛烷轉(zhuǎn)化為[2.2.1]庚烷雙環(huán)，同時還構(gòu)建了哌啶環(huán)；2）Robinson類型環(huán)化淤分子內(nèi)aldol加成，構(gòu)建特征的雙環(huán)[3.2.1]辛烷。 存在即合理。大自然不斷進(jìn)化過程中，生物也在不斷的發(fā)展進(jìn)化，單分子、單細(xì)胞進(jìn)化到多分子、多細(xì)胞，進(jìn)一步地形成不同的種類，復(fù)雜程度也是與日俱增。從人們在自然界中不斷發(fā)現(xiàn)各種結(jié)構(gòu)的化合物，也可以窺見一二。 因此，不斷的發(fā)現(xiàn)，也對人們的研究提出了不同的要求與目標(biāo) 當(dāng)然，對于這些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然化合物，合成出來了，說明現(xiàn)在化學(xué)合成方法已經(jīng)可以解決合成的問題。但是，如何進(jìn)行更加簡潔合成路線、更加高效的合成方法的開發(fā)，使得天然復(fù)雜化合物可以實現(xiàn)量產(chǎn)，這將是全合成今后的一個發(fā)展方向。 |
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