文/陳根

隨著老齡化進程的加快，罹患阿爾茨海默癥（老年癡呆）的人數(shù)也在逐年增長。作為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，阿爾茨海默癥在1906年由一位德國醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)并且報道，臨床表現(xiàn)為漸進性記憶障礙、認知功能障礙和語言障礙等，出現(xiàn)失語、失用、失認等病癥表現(xiàn)。

然而，到目前為止，仍沒有明確的治療阿爾茨海默癥的方法。在缺乏有效治療的情況下，早期識別和管理可能影響老年癡呆發(fā)展的最大風險因素成為管理這種退行性疾病的關(guān)鍵。

研究提示，阿爾茨海默癥的風險因素很多，遺傳、衰老、環(huán)境都有重要作用，除此之外很多慢性疾病也會促進阿爾茨海默癥的進展。現(xiàn)在，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)——這些慢性疾病對阿爾茨海默癥影響其實有一個共通的底層機制，那就是“缺氧”。

近日，塞維利亞生物醫(yī)學研究所的Javier Vitorica和Alberto Pascual領(lǐng)銜的研究團隊就在Nature子刊Nature Aging期刊上發(fā)表論文，研究人員發(fā)現(xiàn)，缺氧應(yīng)激作為一種阿爾茨海默病的非遺傳誘因，會通過調(diào)控缺氧誘導因子1（HIF1）的活性影響小膠質(zhì)細胞的線粒體代謝。

阿爾茨海默癥的主要病理表現(xiàn)之一就是β淀粉樣蛋白沉積。大量的研究發(fā)現(xiàn)，當?shù)矸蹣影邏K出現(xiàn)時，小膠質(zhì)細胞會聚集在其周圍建立保護性屏障。然而，隨著阿爾茨海默癥病程的加重，小膠質(zhì)細胞的防御效應(yīng)也會大幅減弱。

其中，小膠質(zhì)細胞負責清除淀粉樣斑塊，會聚集到淀粉樣斑塊附近，在清除過程中會消耗氧氣致使缺氧環(huán)境的產(chǎn)生。因此，研究者猜想，缺氧很可能是小膠質(zhì)細胞功能減弱的一個誘因。

研究者首先通過原位雜交和免疫組化相結(jié)合的方法，對阿爾茨海默癥基因敲除小鼠的腦切片進行分析，發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默癥基因敲除小鼠中，一種轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，Hif1a mRNA在Aβ斑塊周圍的小膠質(zhì)細胞內(nèi)高表達，而在遠離Aβ斑塊的小膠質(zhì)細胞內(nèi)低表達。

其中，HIF1是一種依賴氧氣的轉(zhuǎn)錄激活因子，在血管生成和哺乳動物的發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。HIF1是多亞基復(fù)合體，包含HIF1α亞基和HIF1β亞基[4]。其中，HIF1β亞基是穩(wěn)定的組成型表達，而HIF1α亞基在正常情況下合成后會很快降解。

通過培養(yǎng)小膠質(zhì)原代細胞，研究者發(fā)現(xiàn)HIF1的持續(xù)過度激活會促使小膠質(zhì)細胞細胞周期阻滯，并降低AβAM在體內(nèi)增殖和聚集在Aβ斑塊周圍的能力。

在進一步試驗中，研究人員將14月齡的阿爾茨海默癥基因敲除小鼠分別在正常氧氣（21% O2）和缺氧（9% O2）條件下培養(yǎng)21天進行實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下，鼠腦切片顯現(xiàn)出存在更多的Aβ斑塊沉積，蔓延和變性軸索，進一步突顯了與HIF1激活相關(guān)的可變阿爾茨海默癥危險因素的相關(guān)性。

可以說，研究揭示了淀粉樣斑塊相鄰的小膠質(zhì)細胞中HIF1信號轉(zhuǎn)導在線粒體代謝中的重要作用。同時也為尋找能夠提高小膠質(zhì)細胞線粒體代謝適應(yīng)度的藥物制劑鋪平了道路，這種新發(fā)現(xiàn)的機制或許將為全新的阿爾茨海默癥研究途徑打開大門。