說到全血細(xì)胞減少的疾病，大家首先想到的往往是再生障礙性貧血。再生障礙性貧血（Aplasticanemia，AA）是一組以骨髓有核細(xì)胞增生減低和外周兩系或三系（全血）血細(xì)胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病，屬于骨髓造血衰竭（Bonemarrow failure, BMF）綜合征的一種。

其年發(fā)病率在我國為0.74/10萬人口，可發(fā)生于各年齡組，男、女發(fā)病率無明顯差異。國內(nèi)的一些研究顯示，AA確實(shí)是青壯年全血細(xì)胞減少最常見的病因之一。

不過，你有沒有想過：外周血全血細(xì)胞減少和骨髓有核細(xì)胞增生減低的疾病，一定是AA嗎？

病史簡介：女性，12歲，口唇，面色蒼白1周，進(jìn)行性加重，易感乏力。患兒近2月有陣發(fā)性腿疼，位于雙膝關(guān)節(jié)，家長未予特殊處理，近一月有腹痛，可自行緩解，食納如常，近期無鼻衄，無自發(fā)性出血，雙下肢可見針尖樣常出血點(diǎn)，近一周時有頭痛，尿量可，尿色清亮，無腰酸腰痛。

查體：體溫36.8°C，脈搏95次/分，呼吸25次/分，神志清，精神軟，面色蒼白，重度貧血貌，雙下肢皮膚黏膜可見出血點(diǎn)和瘀點(diǎn)瘀斑。肝臟肋下4.5cm，脾臟肋下3.5cm。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)：WBC 2.25×10⁹/L↓，HB 30g/L↓，RBC 0.87×10¹²/L↓，PLT 4×10⁹/L↓，淋巴細(xì)胞比例82.2%，中性粒細(xì)胞12.0%，單核細(xì)胞5.8%。網(wǎng)織紅細(xì)胞2.17%↑。

貧血三項(xiàng)：鐵蛋白348.70ng/ml↑（11-306.8）

Coombs實(shí)驗(yàn)：陰性

凝血功能檢查：凝血酶原時間15.9↑（9-14.5s），凝血酶時間28.7↑（15.8-24.9s）

尿常規(guī)：正常

CD59：76.0↓（95-100）

肝腎功能檢查：總膽紅素23.3↑（5.1-17.1umol/L），直接膽紅素9.4↑（0-6umol/L），總蛋白58.8↓（60-80g/L），肌酸激酶MB同工酶31.1↑（0-25U/L）

骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：

▲可見3個淋巴細(xì)胞，2個中幼紅細(xì)胞（尚有漿間橋相連）

▲可見大紅細(xì)胞和1個正在脫核的晚幼紅細(xì)胞

▲非造血細(xì)胞島

▲可見1個淋巴細(xì)胞和1個漿細(xì)胞

▲非造血細(xì)胞島，可見肥大細(xì)胞

▲可見5個淋巴細(xì)胞，1個中幼紅細(xì)胞

有核細(xì)胞增生低下，分類成熟淋巴細(xì)胞比例增高，漿細(xì)胞，肥大細(xì)胞，非造血細(xì)胞島易見，巨核細(xì)胞及血小板少見。典型的再障骨髓象，再加上患兒外周血三系減低，此時我們能簡單地報(bào)告再障嗎？

發(fā)報(bào)告之前，又查看了一下臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)幾處不符AA的地方?；純浩⒋?，網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增高，而AA一般無脾腫大，網(wǎng)織紅多為減低，仔細(xì)瀏覽骨髓片，發(fā)現(xiàn)有大紅細(xì)胞，患兒Coombs實(shí)驗(yàn)陰性排除了自身免疫性溶血，CD59減低，難道是PNH?電話聯(lián)系臨床，建議PNH篩查。

骨髓報(bào)告如下：

骨髓病理：送檢組織多為骨組織，造血組織少見，請結(jié)合臨床

PNH檢測：檢測到PNH克隆

先天性骨髓衰竭基因突變組套：未檢測到致病基因突變

造血和淋巴系統(tǒng)腫瘤基因突變組套：

檢測到PIGA基因p.Ser155Phe突變，PNH的發(fā)病機(jī)制正是PIGA基因的突變

最終診斷為：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）

PNH為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥，是一種獲得性造血干細(xì)胞克隆性疾病。人群發(fā)病率約為1/200000，屬于罕見病的范疇，發(fā)病高峰年齡為30-40歲。

臨床上以溶血性貧血、骨髓造血功能衰竭、血栓形成為特征表現(xiàn)。患者常有乏力，頭暈，蒼白，心悸等表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制為造血干細(xì)胞X染色體上的PIG-A基因發(fā)生突變，導(dǎo)致GPI錨連蛋白GPI-AP受累，細(xì)胞膜上起抑制補(bǔ)體激活功能的膜蛋白丟失，如CD55，CD59缺失，使得異常的血細(xì)胞更容易受到補(bǔ)體攻擊，引起補(bǔ)體介導(dǎo)的慢性血管內(nèi)溶血。

PNH與AA，MDS密切相關(guān)。約11.1%-28.8%的AA患者可演變?yōu)镻NH，1/3的PNH患者可有AA臨床表現(xiàn)。單純PNH多呈慢性過程，極少數(shù)可呈急性起病，其預(yù)后與補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞量，骨髓再生障礙程度及有無并發(fā)癥相關(guān)。中數(shù)生存期約10年，也有患者病程長達(dá)20年，國內(nèi)主要死因是出血和感染，國外是血栓形成。

PNH的臨床表現(xiàn)取決于PIG-A突變克隆的大小，常表現(xiàn)為貧血，血紅蛋白尿，出血及血栓形成。貧血常為中度至重度，典型的血紅蛋白尿呈醬油色或濃茶色，一般持續(xù)2-3天，可自行消退。

重者1-2周，甚至更長時間，也可偶然發(fā)作或數(shù)月發(fā)作一次。血栓形成見于5%的PNH，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道是國外主要死因。還可見黃疸及肝脾腫大，平滑肌功能障礙。另外，因長期血管內(nèi)溶血，患者皮膚會有含鐵血黃素沉積，表現(xiàn)為皮膚呈暗褐色。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

1. 溶血實(shí)驗(yàn)：

Ham實(shí)驗(yàn)、糖水實(shí)驗(yàn)、蛇毒因子溶血實(shí)驗(yàn)，尿潛血等。

2. 流式細(xì)胞術(shù)

主要檢測CD59和CD55，前者可能比后者更敏感。CD16、CD24或其他粒細(xì)胞表面的GPI錨連蛋白也可用于檢測。

3. 嗜水氣單胞菌毒素變異體（FLAER）檢測

近年來研究表明，CD55、CD59聯(lián)合嗜水氣單胞菌毒素變異體（FLAER）檢測在PNH診斷及鑒別診斷中有重要價(jià)值，F(xiàn)LAER具有更高的敏感性，更有利于較小PNH克隆的檢出。

【診斷】

取自《陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國專家共識》

PNH診斷條件：

(1)臨床表現(xiàn)符合PNH。

臨床表現(xiàn)分級：

①貧血分級：

極重度：HGB≤30 g/L；

重度：HGB31～60g/L；

中度：HGB61～90g/L；

輕度：HGB>90 g/L。

②血紅蛋白尿分級：

頻發(fā)：≤2個月發(fā)作1次；

偶發(fā)：>2個月發(fā)作1次；

不發(fā)：觀察2年無發(fā)作(觀察不足2年未發(fā)為暫不發(fā))。

(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：

1)Ham試驗(yàn)、糖水試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)、尿潛血(或尿含鐵血黃素)等項(xiàng)試驗(yàn)中凡符合下述任何一種情況，即可診斷：

①兩項(xiàng)以上陽性；

②1項(xiàng)陽性，但須具備下列條件：

a．兩次以上陽性，或1次陽性，但操作正規(guī)、有陰性對照、結(jié)果可靠，即時重復(fù)仍陽性者。

b．有溶血的其他直接或間接證據(jù)，或有肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn)。

c．能除外其他溶血，特別是遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、自身免疫性溶血性貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥所致的溶血和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥等。

2)流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，外周血中CD55或CD59陰性中性粒細(xì)胞或紅細(xì)胞>10％(5％一10％為可疑)。

臨床表現(xiàn)符合，實(shí)驗(yàn)室檢查具備1)項(xiàng)或2)項(xiàng)者皆可診斷，1)、2)兩項(xiàng)可以相互佐證。

【鑒別診斷】

取自《罕見病診療指南（2019年版）》

需與PNH進(jìn)行鑒別診斷的疾病有再生障礙性貧血、缺鐵性貧血、骨髓增生異常綜合征等。

1.再生障礙性貧血

PNH和AA均有很多病例出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。兩者的主要鑒別點(diǎn)是AA的骨髓增生減低，而PNH的骨髓增生活躍（特別是紅系）。更多內(nèi)容見PNH-AA綜合征部分。

2.缺鐵性貧血

PNH因長期反復(fù)血紅蛋白尿而失鐵，可伴有缺鐵現(xiàn)象，但與缺鐵性貧血不同的是，補(bǔ)鐵后不能使貧血得到徹底地糾正。

3.營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血

因溶血促使骨髓代償性過度增生，葉酸相對不足，造成巨幼細(xì)胞貧血，但補(bǔ)充葉酸后并不能徹底糾正本病所致貧血。

4.骨髓增生異常綜合征（MDS）

個別PNH患者骨髓象可看到血細(xì)胞發(fā)育異常，甚至原始粒細(xì)胞輕度增高或在外周血中看到少量原始粒細(xì)胞。但PNH的病態(tài)造血或原始細(xì)胞增多現(xiàn)象系一過性。極個別患者可完全變?yōu)镸DS。另一方面，一些MDS患者也可具有類似PNH的異常血細(xì)胞，但很少發(fā)生典型的血紅蛋白尿或PNH的表現(xiàn)，MDS如出現(xiàn)PNH克隆可能提示預(yù)后良好。

PNH-AA綜合征：約有30%的PNH可與AA相互轉(zhuǎn)化，絕大部分為AA過程中或痊愈后經(jīng)過一段時間轉(zhuǎn)化為PNH，能否轉(zhuǎn)化取決于殘存的正常造血細(xì)胞的多少和PNH能否取得生長或生存優(yōu)勢。約5%PNH可轉(zhuǎn)化為AA，另有部分患者可同時具有PNH和AA的特點(diǎn)。

PNH-AA綜合征可分為以下四種情況

(1)AA-PNH：

指原有肯定的AA(或未能診斷的PNH早期表現(xiàn))，轉(zhuǎn)化為確定的PNH，AA的表現(xiàn)已不明顯。

(2)PNH-AA：

指原有肯定的PNH(而非下述的第4類)，轉(zhuǎn)為明確的AA，PNH的表現(xiàn)已不明顯。

(3)PNH伴有AA特征：

指臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查所見均說明病情仍以PNH為主，但伴有1個或1個以上部位骨髓增生低下、有核細(xì)胞減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞不增高等AA表現(xiàn)者。

(4)AA伴有PNH特征：

指臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查所見均說明病情仍以AA為主，但具有PNH的實(shí)驗(yàn)室診斷結(jié)果陽性者。

治療上由于PNH病程多變，可根據(jù)不同病程采取不同治療手段。糖皮質(zhì)激素、補(bǔ)體抑制劑治療及輸血是常用治療手段。造血干細(xì)胞移植是目前唯一可以治愈該病的方法，但對于有嚴(yán)重并發(fā)癥及伴隨疾病的PNH患者，移植會帶來更高的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎重評估后決定。非清髓性預(yù)處理方案可改善生存期。

全血細(xì)胞減少的疾病遠(yuǎn)不止再生障礙性貧血（AA）一種。本例中的PNH、骨髓增生異常綜合征（Myelodysplasticsyndrome,MDS）、急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL或AML-M3）、毛細(xì)胞白血?。℉CL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、嚴(yán)重營養(yǎng)性貧血（如巨幼細(xì)胞性貧血）、惡性腫瘤骨髓浸潤等，也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。

對于檢驗(yàn)工作者，尤其是細(xì)胞形態(tài)學(xué)工作者來說，決不能只知道AA；掌握可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少疾病的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷及鑒別診斷十分重要，否則就有可能誤診，延誤患者的治療。這對形態(tài)學(xué)工作者提出了很高的要求，只有不斷學(xué)習(xí)和積累，才能避免發(fā)出書到用時方恨少的感嘆!

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[9]國家衛(wèi)生健康委.罕見病診療指南（2019年版），鏈接：http://www./yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml

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