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中華腦科疾病與康復(fù)雜志 作者：王柳清 張守成 劉贊華 李敬偉 僅供學(xué)習(xí)交流，轉(zhuǎn)載請注明出處！ 不同于帕金森病、肌張力障礙性疾病、肌陣攣性疾病等，既往特發(fā)性震顫（essential tremor，ET）長期被當(dāng)作一種孤立的單癥狀性疾病，在ET的傳統(tǒng)定義中并無中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變參與，但隨著新近神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，尤其是神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理及病理研究的發(fā)展，逐漸證明ET并非孤立性單癥狀性疾病， 其本質(zhì)可能是一種緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病。近年來有研究表明ET患者多合并輕微神經(jīng)功能缺損及認(rèn)知功能障礙等，其進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群大。本文主要結(jié)合近年文獻(xiàn)，綜述ET的非運(yùn)動癥狀特點(diǎn)，尤其是認(rèn)知功能障礙等，并簡要介紹臨床治療進(jìn)展等。ET的傳統(tǒng)定義為不受姿勢或意志控制的、可影響肢體各個部位的4~12Hz震顫，為一種錐體外系疾病。其中上肢最容易受到影響，約90%~95%的患者患有上肢震顫，30%合并頭部震顫，20%合并聲音震顫（可表現(xiàn)為構(gòu)音障礙等），10%~15%有下肢震顫，軀干主體部位一般很少受影響（只占5%左右）?；颊叱１憩F(xiàn)為雙側(cè)肢體受累，呈對稱分布或不對稱分布。ET癥狀一般在活動時明顯，休息時減輕。情緒緊張、焦慮狀態(tài)等應(yīng)激反應(yīng)下會造成癥狀加重，約50%~70%的患者在飲酒后不適癥狀會減輕。約50%的患者合并步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)等，尤其是對那些病程較長、病情程度較重的ET患者更是如此。ET癥狀從來不會自發(fā)緩解，一般隨時間推移而逐漸加重。1995年，美國國立衛(wèi)生研究院震顫研究組會通過了ET的診斷分級標(biāo)準(zhǔn)：0級ET無震顫表現(xiàn)；Ⅰ級ET有輕微不易察覺的震顫；Ⅱ級ET震顫明顯，震顫幅度<2cm，非致殘性；Ⅲ級ET震顫幅度在2~4cm，部分致殘性；Ⅳ級ET震顫嚴(yán)重，震顫幅度超過4cm，有致殘性。該標(biāo)準(zhǔn)主要是依據(jù)患者震顫的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，同時也對震顫的強(qiáng)度和受累肢體分布進(jìn)行評估等，核心診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）雙手及前臂明顯且持續(xù)的姿勢性震顫和/或動作性震顫；（2） 不伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)體征（齒輪現(xiàn)象和Froment征除外）；（3）可僅有頭部震顫，但不伴有肌張力障礙。該診斷標(biāo)準(zhǔn)同時提出，對于無明確病因（如藥物、中毒、顱腦外傷、腫瘤、精神性疾病等）的慢性震顫患者，應(yīng)加入ET范疇，如果此類患者的臨床典型癥狀持續(xù)時間少于3年，則可診斷為可能性 ET。Deuschl等提出ET診斷的專家共識，指出與如帕金森 病、肌張力障礙和肌陣攣性疾病、繼發(fā)性震顫等有關(guān)的震顫為特殊型震顫，區(qū)別于經(jīng)典型ET，并建議對ET患者進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，及使用震顫和殘疾的量表評分等進(jìn)行震顫病情分級。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為ET是一種單癥狀性運(yùn)動障礙， 發(fā)病機(jī)制不清。但目前幾乎所有關(guān)于ET的研究領(lǐng)域都有不同的發(fā)現(xiàn)。新近研究表明ET可能是一種緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，相應(yīng)的，在臨床癥狀、神經(jīng)遺傳學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)方面均取得了一定進(jìn)展，闡述如下：除肢體震顫等臨床表現(xiàn)外，ET患者還有運(yùn)動遲緩、小腦性共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、眼球運(yùn)動障礙、鏡像運(yùn)動障礙、手眼運(yùn)動失調(diào)等，但對于ET患者是否伴有聽力及嗅覺受損目前仍有爭議。體檢時常見老年ET或慢性ET患者串聯(lián)步態(tài)陽性，提示ET發(fā)病過程中可能有小腦參與。ET患者的輕度認(rèn)知障礙主要包括注意力、執(zhí)行力和記憶力缺陷，但這些認(rèn)知力下降是否會隨著時間推移而加重仍有待商榷，但現(xiàn)在已有確鑿證據(jù)證明老年ET患者罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)要高于正常人群。ET患者容易合并焦慮和抑郁、人格變化、社會恐懼癥、自我否定等。但目前也有報(bào)道表明ET患者在發(fā)生震顫之前就已經(jīng)合并抑郁等，即抑郁是ET的前驅(qū)癥狀，不能說抑郁是ET的繼發(fā)性癥狀，換言之，抑郁可能是發(fā)生ET的危險(xiǎn)因素之一。Power等針對ET患者發(fā)病前的人格特征，發(fā)現(xiàn)其有抑郁狀態(tài)、性格內(nèi)向、做事死板和個性孤獨(dú)等特質(zhì)。對帕金森病、ET、肌張力障礙患者的對比性研究發(fā)現(xiàn)，其合并抑郁的頻率及程度具有相似性。與特發(fā)性情感性精神障礙患者相比，ET患者更容易出現(xiàn)注意力不集中和倦怠感等，基于影像學(xué)的臨床研究也表明ET患者腦解剖學(xué)改變使得其合并抑郁癥和焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)較大。約1/3的ET患者有家族史，呈常染色體顯性遺傳。目前已鑒定了3個基因位點(diǎn)與ET發(fā)病有關(guān)：3q13（ETM1）、 2p22~25（ETM2）、6q23（ETM3）。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析證明LINGO1及SLC1A2基因的變異均與ET存在關(guān)聯(lián)，但后續(xù)的候選基因突變分析研究等并沒有發(fā)現(xiàn)任何可重復(fù)的關(guān)聯(lián)結(jié)果。早期研究認(rèn)為ET是一種功能性病變， 與患者腦內(nèi)病理改變無關(guān)。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，逐漸有研究發(fā)現(xiàn)ET與小腦、腦干等病變有關(guān)，并會影響患者的執(zhí)行力及記憶力等，這也是腦深部電刺激(DBS)治療ET的機(jī)制之一。對ET神經(jīng)病理學(xué)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其多與小腦萎縮、藍(lán)斑及大腦白質(zhì)病變有關(guān)?；诖?，現(xiàn)研究多認(rèn)為ET是一 種神經(jīng)退行性病變。與臨床體檢及神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果相似，病理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)ET患者多合并小腦萎縮，另有一小部分ET患者合并藍(lán)斑變性，病理表現(xiàn)類似于路易體癡呆。神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)小腦萎縮的ET患者當(dāng)中常有浦肯野細(xì)胞的丟失、形態(tài)學(xué)改變和功能退化，且易伴發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞瘤等；而病理表現(xiàn)主要在腦干的ET患者則主要為藍(lán)斑核細(xì)胞丟失，伴有路易小體沉積等。ET發(fā)病機(jī)制與帕金森病、不寧腿綜合征、偏頭痛、脆性X突變綜合征、阿爾茨海默病等有共同之處，臨床上?？晒餐霈F(xiàn)。盡管目前并未發(fā)現(xiàn)ET與帕金森病之間的明確關(guān)系， 但ET患者本身及其親屬發(fā)展至帕金森病的危險(xiǎn)性要遠(yuǎn)高于普通人群。至于ET是否會進(jìn)展至阿爾茨海默病等其他神經(jīng)退行性變，目前仍有爭議。現(xiàn)研究多將ET與帕金森病等之間有交叉聯(lián)系的發(fā)病機(jī)制歸結(jié)為基因或其他病因的理論稱為“運(yùn)動系統(tǒng)的動態(tài)震動紊亂”，稱為“震蕩網(wǎng)絡(luò)學(xué)說”，即將ET視為小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路功能紊亂性疾病。其學(xué)說基礎(chǔ)是丘腦、下橄欖和小腦等處可能含有某些電特性神經(jīng)元，這些神經(jīng)元具有固有的振蕩頻率，當(dāng)其固有頻率改變后，即可發(fā)生動態(tài)震動紊亂，導(dǎo)致震顫等情況發(fā)生。如前所述，早期關(guān)于ET的研究并沒有注意到此類患者存在認(rèn)知功能障礙。但是近期對接受DBS的ET患者進(jìn)行認(rèn) 知功能評估發(fā)現(xiàn)其有明顯的認(rèn)知力下降。Lucas等對雙側(cè)丘腦DBS的ET患者進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，DBS治療后不僅患者的肢體震顫癥狀得到改善，其語言流利性、思維敏捷性等均得到提高。Gasparini等研究了27例ET患者、15例帕金森病患者的額葉功能，并對其認(rèn)知功能進(jìn)行評分，評分項(xiàng)目主要包括Stroop實(shí)驗(yàn)、Wisconsin卡片分類試驗(yàn)（WCST）、語言流暢度測試 （VFT）、Hanoi塔試驗(yàn)、連線測試（TMT）等，發(fā)現(xiàn)ET患者和帕金森病患者在Stroop實(shí)驗(yàn)和WCST中均明顯較正常人差，但只有家族遺傳性帕金森相關(guān)性ET患者在TMT試 驗(yàn)（該試驗(yàn)側(cè)重于注意力測試）、VFT中表現(xiàn)較差，并結(jié)合影像學(xué)發(fā)現(xiàn)家族遺傳性帕金森相關(guān)性ET患者的額葉功能受損。Azar等對109例ET患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估（另外設(shè)置了正常對照組150例），對其進(jìn)行了有關(guān)注意力、 記憶力、執(zhí)行力、物體識別等多項(xiàng)認(rèn)知功能量表評分，主要涉及記 憶、語言和執(zhí)行功能3個領(lǐng)域的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)ET患者多存 在輕度認(rèn)知功能障礙，且在記憶力方面存在“過分自信”現(xiàn)象。Elbahnasy等對ET患者進(jìn)行神經(jīng)心理測試，發(fā)現(xiàn)其整體認(rèn)知功能、執(zhí)行力、注意力和工作記憶有明顯的損傷，頭部MRI顯示小腦皮質(zhì)和白質(zhì)體積、丘腦體積和總白質(zhì)體積顯著降低，但其認(rèn)知功能損傷程度與患者的震顫程度并不呈正比。Lombardi等研究表明，ET患者多有不同程度的認(rèn)知功能障礙，包括語言流暢度、物體命名力、近期記憶、工作記憶等障礙，并發(fā)現(xiàn)此類患者多合并不同程度的抑郁狀態(tài)。結(jié)合前文所述ET患者多合并有小腦病變等， 筆者認(rèn)為由于小腦可通過前反饋和后反饋途徑與大腦皮層發(fā)生功能上的聯(lián)系，ET患者可能是通過前額-小腦運(yùn)動環(huán)路異常而影響認(rèn)知功能的。Medeiros等研究發(fā)現(xiàn)ET患者認(rèn)知功能下降與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)， 且患者的手指靈活性及注意力顯著受損。在對患者肢體震顫進(jìn)行評估時， 應(yīng)注意對ET患者進(jìn)行系統(tǒng)性功能體檢，并進(jìn)行認(rèn)知量表評分等。建議對所有的ET患者進(jìn)行焦慮-抑郁量表、生活質(zhì)量評分等。實(shí)際上，基礎(chǔ)的認(rèn)知功能測驗(yàn)工具如VFT測試、畫鐘測試和TMT測試等檢查并不 耗時且簡單易行，可有效幫助臨床醫(yī)生評估患者的認(rèn)知功能并評價治療效果等。既往推薦采用少量飲酒的方法來控制ET癥狀，但該方法同樣對其他類型的意向性震顫患者有效，并不能用于鑒別ET與其他震顫。β受體阻滯劑如普萘洛爾也常用于ET的治療，常單獨(dú)使用或與撲癇酮聯(lián)合使用，普萘洛爾用于ET治療的上限劑量為320mg/d， 但老年人常不能超過100mg/d，且使用過程中常會出現(xiàn)心率過緩、低血壓、哮喘等并發(fā)癥。撲癇酮的上限劑量為750mg/d，但小劑量使用?？色@得較好的臨床效果，其常見不良反應(yīng)包括惡心、呃逆等消化道癥狀及共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其他用于控制ET發(fā)作的藥物包括加巴噴丁、托吡酯、苯二氮卓類藥物（如阿普唑侖、氯硝西泮）等（點(diǎn)擊這里鏈接：特發(fā)性震顫的各種藥物治療證據(jù)和推薦）。高頻DBS、丘腦部分切除術(shù)等可用于難治性的ET患者， 其中手術(shù)雖然可以改善患者手抖等不適癥狀，但丘腦功能結(jié)構(gòu)復(fù)雜，會造成感覺功能失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)等手術(shù)并發(fā)癥。綜上所述， 不同于以往將ET作為一種孤立性的運(yùn)動系統(tǒng)疾病，目前越來越多的研究證明ET還會對患者的情感、認(rèn)知等造成影響，且ET造成的認(rèn)知功能癥狀輕微、進(jìn)展緩慢，癡呆風(fēng)險(xiǎn)性較高。以往認(rèn)為ET不會造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，但目前神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)及神經(jīng)病理學(xué)技術(shù)已發(fā)現(xiàn)ET患者多合并小腦、腦干等病變。因此，將ET作為一種神經(jīng)退行性變而非孤立性運(yùn)動系統(tǒng)病變更為恰當(dāng)。
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