在最新的國際抗癲癇聯盟（ILAE）定義和分類指南中，引入了“免疫性病因”的類別與結構、遺傳、感染和代謝性病因并列。在該指南的評論部分，分類委員會明確地將抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體（N-methyl-d-aspartate receptor，NMDAR）抗體或抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（Leucine-rich glioma inactivated1，LGI1）抗體相關自身免疫性腦炎作為“免疫性病因”的代表。“免疫性病因”被認為具有特殊的意義，因其確定了一組可能從病因靶向治療中獲益的患者，明顯區(qū)別于其他病因組。

在自身免疫性腦炎的背景下使用“癲癇”一詞受到了質疑，近期的一篇文章闡述了這些問題。作者強調許多與抗表面抗原的自身抗體相關的腦炎患者在治療后能達到完全無發(fā)作，而且在多數情況下，甚至最終可完全停用抗癲癇藥物（AEDs）。這些特征與癲癇的概念背道而馳，因為癲癇的定義是一種具有無誘因發(fā)作持久傾向性的狀態(tài)。對于那些無需終生服用AEDs的患者，考慮到與慢性癲癇相關的社會羞恥感和限制，作者認為使用癲癇一詞是不合適的，而且具有可能的危害性。作者建議在涉及這些疾病中出現的發(fā)作時使用“自身免疫性發(fā)作性疾病”的術語而不是“癲癇”。

顯然，有必要對自身免疫性腦部疾病中出現的發(fā)作的術語進行標準化。ILAE做了巨大努力來闡明最適合用于發(fā)作和癲癇診治的術語。一個重要的特征是區(qū)分急性癥狀性發(fā)作和癲癇。在本文中，ILAE自身免疫和炎癥工作組對自身免疫性疾病中出現的發(fā)作提出了概念性定義，以便與目前ILAE的定義和概念保持一致。隨后，我們將說明這些定義在作者所見病例中的應用。

1.1 繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發(fā)作

逐漸增加的證據表明，某些針對神經元表面抗原的抗體對神經功能有直接的影響，這促使了旨在降低和消除抗體的治療方法。此外，一些抗體（如LGI1）介導的腦炎對免疫治療的早期反應表明，除了由抗體結合直接致病外，其他免疫機制也可能起作用。事實上，根據以往報道，大多數患者在通過免疫靶向治療后，在自身免疫性腦炎其他癥狀得到緩解的同時，發(fā)作也顯著減少或消失。在一項關于NMDAR抗體腦炎的研究中，88例患者在腦炎期間出現發(fā)作，其中超過80%的患者在起病6個月后發(fā)作消失，起病24個月后所有患者均達到無發(fā)作。有38%的患者早在發(fā)病3個月后就停用了AEDs，也仍然無發(fā)作。在LGI1抗體陽性的患者中觀察到對免疫治療的反應更迅速，51%的患者在開始免疫治療后30天內面臂肌張力障礙發(fā)作（Faciobrachial dystonic seizures，FBDS）消失。另一項關于LGI1抗體腦炎的研究表明，在21例隨訪時間超過2年的患者中，86%的患者在最近一次隨訪時已有超過1年的時間無發(fā)作，且72%的患者未服用AEDs。同一研究團隊對110例發(fā)現NMDAR抗體、LGI1抗體或γ-氨基丁酸-B受體（GABABR）抗體的患者進行隨訪，隨訪時間中位值為27個月[四分位數值范圍（IQR）15-49）]，有89%的患者達到了無發(fā)作。在98例達到無發(fā)作的患者中（使用或未使用免疫治療），有76例（86%）在末次隨訪時已經成功停用AEDs，且未出現發(fā)作的復發(fā)。在12例仍服用AEDs的患者中，9例隨訪時間超過了12個月（個人咨詢Dr de Bruijn醫(yī)生）。據報道僅1例患者（LGI1抗體陽性）進展為癲癇，其余未達到無發(fā)作的患者均死于腦炎。

既往已有報道，許多自身抗體的復發(fā)通常伴隨癲癇發(fā)作的復發(fā)，包括NMDAR抗體、GABABR抗體、LGI1抗體和接觸蛋白相關蛋白（CASPR2）抗體。自身免疫性腦炎的復發(fā)率為15%-35%，這取決于抗體的種類。這類患者中發(fā)作的總體存在時間超出了通常使用的“急性”一詞所指的范圍，這對“急性癥狀性發(fā)作”的使用帶來一定的挑戰(zhàn)。然而，如果臨床醫(yī)生判定復發(fā)時出現的發(fā)作仍有可能是可逆的，那么將這種情況定義為“急性癥狀性發(fā)作”的復發(fā)而非“癲癇”仍然是合適的。

參考目前的ILAE術語，在自身免疫性腦炎背景下作為初始或者復發(fā)癥狀的發(fā)作最好定義為急性癥狀性發(fā)作，而非癲癇，盡管這些發(fā)作有時需要數周甚至數月才能緩解。對于這類患者，工作組建議使用“繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發(fā)作”一詞。對于這個術語，可以理解為有一個特定的疾病實體導致的發(fā)作。這意味著需要發(fā)現這個可能的疾病實體，并指明發(fā)作是自身免疫性疾病的結果。

1.1.1 自身免疫相關癲癇  與急性癥狀性發(fā)作的患者不同，一些免疫介導的腦部疾病患者出現的發(fā)作可變?yōu)槁缘?，并且對AEDs和免疫治療均無效。這可能在谷氨酸脫羧酶（Glutamic acid decarboxylase，GAD65）靶向抗體、腫瘤神經蛋白抗體[如Hu、MA2、塌陷反應調節(jié)蛋白（CRMP5）/CV2）]以及Rasmussen腦炎患者中更常見。在這些情況中，有證據表明細胞毒性T細胞在致病機制中發(fā)揮著重要作用，導致神經元死亡，而神經系統自身抗體更多的是作為免疫反應的副產物存在，并不具有直接的致病作用。在這種情況下，盡管進行了免疫治療發(fā)作仍持續(xù)存在，表明具有持久發(fā)作的傾向性，因此符合目前癲癇的概念性定義。此外，在這些情況中能達到無發(fā)作的概率較低，表明在未來10年內再次出現發(fā)作的風險非常高，因此符合癲癇的概念性定義和實踐性定義。

在這些情況中病因學特征的深層問題依然存在?！白陨砻庖咝园d癇”一詞暗示了病因完全是自身免疫性的。然而，在這些患者中也可能存在結構性病因，例如海馬萎縮或Rasmussen腦炎中多灶性皮質細胞脫失伴有膠質增生。我們建議使用“自身免疫相關癲癇”一詞，以強調免疫因素、腦炎后結構性損害或兩者兼有（如病例3）均可能是導致這些患者的發(fā)作慢性化傾向的原因。“自身免疫性癲癇”一詞的使用意味著目前存在活躍的炎癥反應，并暗示免疫治療應被視為主要的治療方法。然而，免疫調節(jié)療法在這些患者中往往無效。較不確定的“自身免疫相關癲癇”一詞則允許考慮非免疫性因素（如結構性）也存在，并可能在發(fā)作的產生中起作用。這一概念使臨床醫(yī)生可繼續(xù)使用常規(guī)方法治療癲癇，或對經過嚴格選擇的病例進行癲癇手術以處理已明確的結構性病因。

我們在自身免疫相關癲癇的背景下考慮兩種框架的證據，注意到“免疫性”和“結構性”病因可以在同一患者中共存，且這兩種病因均可能在發(fā)作的產生中起作用。某些觀察結果支持“結構性（腦炎后）癲癇”的概念。T細胞介導的腦炎導致神經元脫失和膠質增生，已在Rasmussen腦炎及其相關的半球組織損害中證實。此外，對神經元抗體陽性患者手術后獲得的組織進行組織病理學研究顯示，存在包括海馬硬化在內的不同程度的神經元脫失。然而，并非所有抗體介導的腦炎患者都存在核磁共振或組織病理學上的腦萎縮證據。事實上，導致癲癇的腦炎后結構性損傷可能是不明顯的，在影像中并非總是可見的。

其他支持“免疫介導的癲癇”概念的證據。首先，結構性腦損傷并不總是足以導致癲癇。事實上，海馬萎縮是LGI1抗體腦炎的常見結果，但根據初步的縱向研究，并不一定會導致癲癇。其次，即使在Rasmussen腦炎的晚期，仍可能存在少量的T細胞介導的炎癥。同樣，盡管沒有證據表明GAD65和腫瘤神經元抗體在致病性或對免疫治療的一致性反應中起直接作用，但這些患者的癲癇手術或腦活檢的組織病理學常存在炎癥證據。一個可能的假設是T細胞介導的炎癥可能會使大腦發(fā)生持久性改變，從而導致這些患者出現自發(fā)性發(fā)作。

1.2 定義的討論

我們建議從概念上區(qū)分作為活動性自身免疫性腦炎表現的急性癥狀性發(fā)作和自身免疫相關癲癇（表1）。

為什么癲癇專科醫(yī)生未能一致的做出這種區(qū)分呢？因為急性癥狀性發(fā)作通常是指在腦卒中或頭外傷等腦損傷之后7天內出現的發(fā)作。“急性”一詞很容易與腦卒中或腦外傷等明確損傷后即刻出現的癲癇發(fā)作的時間框架相吻合，但是應用于自身免疫性腦炎引起的發(fā)作則更困難，因為起病時間有時是不確定的，而且在診斷和成功治療之前發(fā)作可能已經存在數周或數月。然而，根據ILAE對“急性癥狀性發(fā)作”的定義，使用這個術語并沒有具體的時間參數，僅要求發(fā)作出現在潛在疾病的“活躍期”附近。事實上，在這篇術語-共識的文章中，“自身免疫性疾病”是特別被提及的可能應用該術語的一個例子。自身免疫性腦炎中活動性疾病通常由實驗室證據（如表面抗原的抗體滴度升高、腦脊液和影像學的炎癥標記物）和活動性腦炎的臨床證據相結合而確定。遺憾的是，鑒于臨床表現的多樣性，我們不能對這些疾病提出一個嚴格可操作的時間定義，這可能會因特定的相關抗體和免疫治療時機不同而有所差異。

早期急性癥狀性發(fā)作可能對免疫治療有效，但在自身免疫相關癲癇患者中，發(fā)作通常對免疫治療無效。在這種情況下，癲癇一詞優(yōu)先用于其他類型腦損傷后出現反復發(fā)作，并且發(fā)作持續(xù)存在的時間超過了疾病活動期時間范圍的患者。此類例子包括創(chuàng)傷性腦損傷和腦卒中后的癲癇。

生物標志物的作用，無論是在預測急性癥狀性發(fā)作后發(fā)展為癲癇，還是在慢性癲癇階段區(qū)分“結構性”或“免疫性”病因，都將有助于制定實用性定義和確定未來的治療方向。特異性的抗體和腦炎的類型可作為疾病早期有用的判斷預后的生物標志物：如LGI1和NMDAR抗體引起的自身免疫性腦炎伴發(fā)的急性癥狀性發(fā)作最終緩解的可能性很大。而其他抗體（如GAD65抗體和腫瘤神經元抗體）和Rasmussen腦炎則與較差的預后和發(fā)展為慢性癲癇有關。由于數據有限，具體哪一種術語最適用于不太常見的抗體類型仍然未知，如GABAaR抗體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗體或膠質纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體。血清抗體陰性的自身免疫性腦炎病例的應用則更為困難。

1.2.1 有助于識別急性癥狀性發(fā)作和癲癇的特征

繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發(fā)作通常比自身免疫相關癲癇更容易診斷。多種工具和標準可有助于識別自身免疫性腦炎患者。在此，我們總結了與自身免疫性腦炎中的發(fā)作相關的關鍵性臨床特征。

1.2.1.1 臨床特征  最近對繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發(fā)作的臨床特征進行了回顧。發(fā)作通常在病程早期就出現AEDs無效，也可出現癲癇持續(xù)狀態(tài)。有FBDS的綜合征高度提示為LGI1腦炎。其他與LGI1抗體相關值得注意的伴知覺保留的局灶性發(fā)作類型還包括熱氣上涌感、感覺性和豎毛發(fā)作；然而，這些也可以見于其他的邊緣性腦炎和非腦炎形式的邊緣系統局灶性發(fā)作。陣發(fā)性短暫頭暈并不常見，但卻是LGI1抗體腦炎的特征，可能表現為眩暈樣發(fā)作。與其他原因引起的局灶性發(fā)作相比，在各種抗體類型的成組患者隊列中已報道的發(fā)作特征包括：多種發(fā)作類型、發(fā)作頻率高、持續(xù)時間短、發(fā)作后意識混亂相對少見、圍外側裂癥狀（如多種形式的先兆、面部陣攣發(fā)作、感覺性失語）以及雙側強直-陣攣發(fā)作在夜間發(fā)生的傾向。最后，這些患者通常缺乏其他典型的癲癇危險因素，如熱驚厥或癲癇家族史。

癲癇持續(xù)狀態(tài)可發(fā)生在病程早期。在GABABR和GABAAR抗體腦炎中尤其常見。一項大型回顧性隊列研究發(fā)現，在進行了抗體檢測的新發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)的病例中1/3為自身免疫性原因（除外許多未做檢測的患者）。值得注意的是，也納入了臨床意義不明確的抗體。在另一項前瞻性隊列研究中，確認了1/4的癲癇持續(xù)狀態(tài)患者為自身免疫性病因。

認知和行為功能異常通常伴隨著繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發(fā)作，從情景記憶喪失到伴隨情緒、精神病和緊張癥的復雜表現，可見于NMDAR抗體腦炎。自主神經功能異常和運動障礙，如口面部運動障礙，也是NMDAR抗體腦炎的特征，開始時可能誤診為癲癇發(fā)作。自身免疫性腦炎發(fā)病前可能有病毒感染的前驅癥狀。最明顯的例子是單純皰疹病毒腦炎，NMDAR抗體腦炎可在其初期緩解的幾周后發(fā)生。既往尤其是在癲癇發(fā)作開始的幾年前存在惡性腫瘤病史，提示副腫瘤性腦炎的可能。最后，有全身性自身免疫性疾病的個人史或家族史也是可能的危險因素。

1.2.1.2 輔助檢查  盡管神經影像學檢查可能是陰性的，尤其是在NMDAR腦炎中，但仍有幾個影像學表現提示自身免疫性腦炎，包括典型的顳葉內側FLAIR高信號，以及急性期灰質和/或白質多灶性FLAIR高信號。釓增強和彌散受限也可能伴隨FLAIR高信號出現。在表現為發(fā)作并發(fā)現髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體的兒童中，可以在長達數月至數年的時間中只有非特異性孤立性白質病變，而無其他急性播散性腦脊髓炎以及提示自身免疫性腦脊髓炎的影像學特征。腦脊液（Cerebralspinal fluid，CSF）中存在提示炎癥的表現，如細胞數增多、蛋白或IgG指數升高以及出現寡克隆帶，有助于支持自身免疫性病因的存在，但高達60%的患者缺乏上述表現，尤其是LGI1抗體相關的發(fā)作，包括FBDS在內。腦電圖（EEG）異常在自身免疫性腦炎中常見，但正常腦電圖并不能排除診斷。伴或不伴疊加β活動的廣泛性節(jié)律性δ活動68（“極度δ刷”）是NMDAR抗體腦炎的特征；然而，通常情況下EEG所見并不是自身免疫性腦炎特有的。FBDS通常無EEG的相關性，或者可能有不明顯的電衰減伴對側額區(qū)慢波或超低頻活動，這些變化是通過寬頻帶記錄而非經典的常規(guī)臨床操作發(fā)現的。最后，LGI1-抗體腦炎也可能與每日多次短暫的顳葉發(fā)作有關。

更具有挑戰(zhàn)性的診斷困境是對缺乏明確腦炎特征的自身免疫相關癲癇的識別。例如，在缺乏邊緣性腦炎病史的情況下，GAD65抗體可能與慢性癲癇相關。如前所述的在自身免疫性腦炎中觀察到的發(fā)作特征，應在無其他腦炎特征的患者隊列中進行研究，以改進我們對自身免疫相關癲癇亞型的理解。

接下來通過對作者所見到的典型病例的討論，舉例說明我們提出的自身免疫相關癲癇和繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發(fā)作的概念性定義的應用。

2.1 病例1

患者，13歲（既往健康），女性。出現3次發(fā)作性反應性改變伴有頭偏轉，每次持續(xù)1分鐘。EEG可見右顳慢波和尖波。頭部核磁共振成像（MRI）正常。開始每日服用氯巴占后發(fā)作得以控制。在接下來的一周里，她出現了行為改變、躁動、重復和偏執(zhí)的語言、講話混亂，以及肌張力增高、肌張力障礙姿勢、重復刻板的口部運動伴有噘嘴及持續(xù)的眼瞼陣攣?；颊叩募埩图娭睈夯约凹∷峒っ干吲c服用利培酮有關。CSF檢查發(fā)現淋巴細胞增高（22/uL）以及NMDAR抗體陽性。未發(fā)現畸胎瘤。盡管靜脈注射甲基強的松龍1g沖擊治療連續(xù)3天和血漿置換，10天內5個周期，其病情仍然惡化并進入重癥監(jiān)護治療2周，以處理躁動、重復刻板動作和自主神經調節(jié)障礙。在此后的12周，逐漸恢復，出院時可行走和發(fā)聲，但言語仍受限。在2年的隨訪中，該患兒回到學校，學習能力良好，但仍遺留注意力不集中、沖動控制問題和輕微的情緒失調。未再出現發(fā)作，出院6個月后停用了AEDs。

分類：繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發(fā)作。特定病因：NMDAR腦炎。

討論：在本例NMDAR抗體腦炎患者中，局灶性有知覺障礙合并運動癥狀的發(fā)作出現在疾病的急性期，在應用免疫治療后好轉，且成功停用了AEDs。因此使用“癲癇”這個詞是不合適的。

2.2 病例2

患者，62歲（既往健康），男性。在家時出現幾次茶杯掉落，其妻子觀察到每次都與非常短暫的手臂抽動有關，常與同側面部的痙攣同步出現。全科醫(yī)生在診所觀察到了一次發(fā)作，持續(xù)約2s，然后轉至神經科。在等待神經科預約的過程中，這些發(fā)作的頻率增加至每日10次，有些發(fā)作之前有熱氣上涌至胸部的感覺，有些伴有短暫的方向感障礙，還有一些沒有相關癥狀。在此期間，該患者能夠繼續(xù)從事管理工作，未出現健忘、行為改變或人格改變。約3個月后，到了預約的神經科就診時間，其每日發(fā)作達有30次，這些發(fā)作在臨床上診斷為FBDS。此外，還出現了單獨的熱氣上涌感發(fā)作，伴隨立毛，每天發(fā)作5次。在門診共觀察到6次FBDS，2次伴有意識障礙，基于臨床懷疑可能存在LGI1抗體。隨后開始靜脈甲強龍沖擊治療（每天500mg，連續(xù)5天），治療3天后發(fā)作停止。頭部MRI、常規(guī)CSF和常規(guī)EEG檢查均正常。1周后血清LGI1抗體陽性（滴度1：1000）。在隨后的1年多時間里口服糖皮質激素逐漸減量，其從未服用過常規(guī)AEDs。

分類：繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發(fā)作。特定病因：LGI11抗體腦炎。

討論：此例LGI1抗體陽性患者，出現了幾種局灶性發(fā)作癥狀，除FBDS外還包括自主神經癥狀和熱氣上涌感覺。發(fā)作在免疫調節(jié)治療后消失，不需要抗癲癇治療。由于缺乏腦炎的其他神經系統特征、影像學檢查陰性和CSF檢查正常，該患者不完全滿足自身免疫性腦炎的標準。但是，鑒于其特征性表現，基于臨床確定為LGI1抗體引起的腦炎。由于不需要使用AEDs治療，且在免疫治療后最終緩解，癲癇的診斷是不合適的。

2.3 病例3

患者，23歲，男性。4歲時有1次熱驚厥發(fā)作史，出現了似曾相識感和驚恐發(fā)作。被診斷為焦慮發(fā)作，并進行了心理治療，服用文拉法辛和米氮平。29歲時出現了3次無預警的雙側強直-陣攣發(fā)作，然而在其中1次發(fā)作的當天出現了多次似曾相識感和驚恐發(fā)作。頭部MRI顯示右側杏仁核T2高信號。診斷為局灶性癲癇，似曾相識感和驚恐的感覺被解釋為伴知覺保留的局灶性發(fā)作。開始服用左乙拉西坦，局灶性知覺保留性發(fā)作的頻率從每天發(fā)作減少到每周發(fā)作。后來在30歲時檢查發(fā)現睪丸精原細胞瘤，并進行了手術治療?；颊咦栽V存在認知損害，但廣泛的神經心理學測試結果提示他的表現在正常范圍內或高于平均水平，焦慮抑郁篩查亦無異常。EEG可見左側和右側顳區(qū)獨立的慢波、右顳尖波和右顳發(fā)作。常規(guī)CSF檢查正常，但血和CSF均發(fā)現Ma2抗體陽性。無論是AEDs治療還是腫瘤切除、糖皮質激素以及硫唑嘌呤治療都未能改善他的病情。在最近的隨訪中（32歲），視頻腦電圖（VEEG）、神經心理測試和頭部MRI均沒有變化。患者進行了雙側邊緣系統腦深部電極評估，然后行右側顳葉切除術。組織病理學提示為海馬硬化3型和符合腦炎的炎性浸潤表現。術后第一次隨訪還未進行。

分類：自身免疫相關癲癇。特定病因：免疫性（副腫瘤Ma2抗體邊緣性腦炎）和結構性（海馬硬化）。

討論：該患者表現為慢性的伴知覺保留的局灶性發(fā)作和局灶性繼發(fā)雙側強直陣攣發(fā)作，癥狀學和EEG表現符合局灶性癲癇，可能起源于顳葉。睪丸癌和杏仁核T2高信號提示副腫瘤性病因，血清和CSF中Ma2抗體陽性可確診。盡管對基礎的惡性腫瘤進行了充分的治療和免疫療法，但發(fā)作的持久傾向性提示癲癇的診斷是恰當的。組織病理學結果證實此患者是免疫性和結構性病因均存在的自身免疫相關癲癇。

2.4 病例4

患者，60歲，女性。因藥物治療無效的發(fā)作和精神狀態(tài)改變轉診進行評估。在神經系統疾病出現的前一年，被診斷為1型糖尿病，之前無糖尿病史。其神經系統疾病開始于轉診前10個月，表現為亞急性起病的記憶喪失、不穩(wěn)定感、體重減輕、陣發(fā)性焦慮、頭暈、心悸、深呼吸和無反應的凝視。隨后，她出現了精神混亂，失去執(zhí)行多項任務的能力，并開始出現發(fā)作性幻聽，被描述為“風呼嘯”的噪音。這些情況每天出現數次，每次持續(xù)1-2min。

轉診前5個月呈經歷了1次雙側強直-陣攣發(fā)作。有明顯的低鈉血癥（112mEq/L）。頭部MRI顯示雙側海馬、眶額回皮質、下丘腦的FLAIR高信號。EEG示右側中央區(qū)、左顳區(qū)棘波和右額區(qū)發(fā)作。CSF檢查顯示有核細胞11個/高倍視野，蛋白27mg/dL（正常范圍），IgG指數正常，血清病毒抗體和PCR陰性。胸、腹部和盆腔斷層掃描（CT）未見異常。血清副腫瘤抗體陰性。盡管使用了左乙拉西坦、苯妥英鈉和奧卡西平（在低鈉血癥好轉后開始）治療，發(fā)作仍在繼續(xù)。神經系統查體提示患者存在定向力異常，時間認為是目前實際日期之前的15年，地點認為是300英里以外的家庭醫(yī)生的辦公室。其反復考慮那些即將到來的并不存在的責任。無失語癥。輕微的共濟失調步態(tài)。EEG監(jiān)測顯示多次右額顳區(qū)臨床下和臨床發(fā)作。血清GAD65抗體陽性，抗體濃度為556nmol/L（正常范圍≤0.02nmol/L）。甲狀腺過氧化物酶抗體也升高，但程度較輕（74.9IU/mL，正?！?IU/mL）。復查CSF顯示2個有核細胞，蛋白輕度升高（48mg/dL），腦脊液IgG指數輕度升高（1.0，正常=0.85），5條寡克隆帶（正常<4條），GAD65抗體濃度為102nmol/L（正?！?.02nmol/L）。給予甲基強的松龍1g靜脈注射治療，連續(xù)3天，然后是每周注射，發(fā)作頻率有短暫改善，但在2周內復發(fā)，每天口服強的松60mg無效。靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）無效。后續(xù)嘗試靜脈注射環(huán)磷酰胺0.8g/（m2·月）持續(xù)6個月及利妥昔單抗375mg/（m2·周）持續(xù)4周，亦無效。初次治療9個月后，再次靜脈使用甲基強的松龍無效。用拉考沙胺代替奧卡西平也收效甚微。使用中等劑量的地西泮（10mg，2次/d）發(fā)作頻率有所減少，但也出現鎮(zhèn)靜作用。在最近一次就診時（初次就診8年后），患者每天仍有短暫的伴或不伴知覺障礙的局灶性發(fā)作，并有嚴重的順行性和部分逆行性遺忘。頭部MRI復查顯示彌漫性腦萎縮，包括雙側海馬萎縮并有T2高信號異常。

分類：自身免疫相關癲癇。特定病因：免疫性（GAD65抗體相關的邊緣性腦炎）和結構性（海馬萎縮）。

討論：該患者發(fā)作開始時伴隨著符合自身免疫性腦炎的特征（認知障礙、腦炎的MRI表現、CSF淋巴細胞增多及寡克隆帶）。然而，在急性腦炎癥狀緩解后發(fā)作仍在持續(xù)并具有持久性。因此，適合使用癲癇的診斷。免疫治療和AEDs效果不佳是高滴度GAD65抗體相關癲癇的典型表現。最初的CSF和影像學異常提示疾病起始時存在免疫病因。與病例3相似，雙側海馬萎縮提示其癲癇同時存在結構性病因。

2.5 病例5

患者，32歲，男性。存在前驅口唇皰疹病史，并出現發(fā)熱、惡心，隨后出現持續(xù)2min的雙側強直-陣攣發(fā)作。盡管在其入院后應用左乙拉西坦、拉考沙胺和苯巴比妥進行治療，但每天仍有多次雙側強直-陣攣發(fā)作和局灶性伴知覺障礙性發(fā)作。隨后的苯妥英鈉和丙戊酸鈉治療方案均無效。在一周的時間里，出現了右側局灶性知覺保留性發(fā)作，伴有運動癥狀（面部、上肢和下肢）。EEG顯示頻繁的左顳區(qū)起始的臨床和臨床下發(fā)作。頭部MRI未見明顯異常。CSF白細胞計數增高為13/μL。排除了包括單純皰疹病毒腦炎在內的多種感染性病因。經驗性靜脈注射抗病毒和抗感染治療無效。血清和CSF中包括GAD65抗體在內的神經系統自身抗體檢測均為陰性。靜脈注射甲基強的松龍皮質類固醇和靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIg）治療6周后，患者發(fā)作頻率出現明顯和持續(xù)的改善。雙側驚厥發(fā)作和局灶性伴知覺障礙發(fā)性作停止，盡管仍有偶發(fā)的面部抽動。復查血清自身抗體，檢測到低濃度的GAD65抗體（0.23nmol/L，正常范圍≤0.02nmol/L）。

分類：繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發(fā)作。特定病因：可能血清抗體陰性的自身免疫性腦炎。

討論：急性起病的伴有運動癥狀的局灶性知覺保留性發(fā)作，存在前驅病毒感染癥狀，發(fā)作頻率高，多種AEDs無效，是可能為自身免疫源性的潛在腦炎導致的急性癥狀性發(fā)作的特征。腦脊液淋巴細胞增多支持自身免疫性的病因。然而，該患者并不完全符合目前發(fā)表的“自身抗體陰性的可能的自身免疫性腦炎”的標準，因為缺乏與腦炎一致的頭部MRI表現。僅憑自身抗體的缺乏不能排除自身免疫性發(fā)作的診斷，也不應僅憑這一點就阻止免疫治療，在本例患者是有效的。GAD65抗體通常在滴度>20nmol/L時才引起自身免疫性神經系統疾病。本例患者中出現的低滴度GAD65抗體不具有診斷意義，考慮到低滴度的GAD65抗體在一般人群中的出現率為2%-8%，這可能是IVIg治療的供給者效應而產生的假陽性。如果局灶性運動發(fā)作在充分的免疫治療結束后仍持續(xù)相當長的時間，那么診斷為自身免疫相關癲癇是合適的。

急性癥狀性發(fā)作可由自身免疫性腦部疾病引起，在潛在的病因確定之前，患者可能到癲癇?？漆t(yī)生那里就診。我們提出的術語“繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀發(fā)作”是指發(fā)生在自身免疫性腦炎活動期的發(fā)作。相反，在經過充分的免疫治療后發(fā)作仍持續(xù)存在并缺乏活動期炎癥的明確證據時，我們提出“自身免疫相關癲癇”這一術語。這些實體之間的臨床、治療和預后的差異表明分別使用不同的術語是合理的。這些情況下的癲癇病因可能是免疫介導的結構性腦損傷、持續(xù)存在的活躍的自身免疫性腦部疾病，或兩者兼有。自身免疫相關癲癇可發(fā)生在高滴度GAD65抗體陽性、腫瘤神經元抗體和Rasmussen腦炎的患者。這一術語也適用于自身免疫性腦炎急性期緩解后仍持續(xù)發(fā)作的少數患者。

鑒于這些個體在病理生理學、預后、治療以及社會方面的差異，我們建議進一步完善目前的癲癇分類，以澄清繼發(fā)于自身免疫性腦炎的急性癥狀性發(fā)作和自身免疫相關癲癇之間的概念差異。未來新型臨床生物標記物對診斷和預后的改善可能會在臨床過程中對受影響的患者更早地進行這種區(qū)分。

癲癇雜志  2020年9月第6卷第5期