作者 | 尼娜·諾特曼（科學(xué)作家）

翻譯 | 繼省

人體內(nèi)有數(shù)以百萬計(jì)的分子馬達(dá)以及各類“機(jī)器”——這些機(jī)器維持了我們肺部的呼吸、心臟的跳動、大腦的思考、消化系統(tǒng)的蠕動……“生命就是這么神奇。在生命的微觀水平上，有各種各樣不可思議的功能。我們了解得越多，就越想把這些功能重演出來?！惫鸫髮W(xué)生物化學(xué)教授威廉姆·施（William Shih）如是說。

這一領(lǐng)域的研究者常提起的啟蒙之作，是1966年上映的科幻電影《神奇旅程》（Fantastic Voyage）。電影中有一艘潛艇，它和全體船員整體縮小后，被送入一位受傷的科學(xué)家體內(nèi)，修復(fù)他的大腦。這部電影給了人們一種希望——未來某一天，人造的分子機(jī)器也可以輕松進(jìn)入體內(nèi)，完成藥物遞送、疾病診斷、手術(shù)操作等任務(wù)。分子機(jī)器還有醫(yī)學(xué)之外的用途，比如作為分析工具，或是化合物合成的納米工廠等等。

如今，用于搭建分子機(jī)器的材料有兩類：其一是合成有機(jī)分子，這一領(lǐng)域的先驅(qū)已在2016年榮膺諾貝爾化學(xué)獎；其二是生物材料，也就是本篇專題的核心內(nèi)容。

像兒童積木一樣

自然界主要用蛋白質(zhì)當(dāng)零件來搭建分子機(jī)器，而研究者們則使用DNA。施解釋道，“相比蛋白質(zhì)，對DNA進(jìn)行編程更容易制造出不同的形狀和功能?！?/span>

DNA把遺傳指令儲存在由四種堿基組成的序列中，序列中腺嘌呤（adenine,A）、胸腺嘧啶（thymine，T）、鳥嘌呤（guanine，G）、胞嘧啶（cytosine，C）沿著骨架排列。單鏈DNA總會自動組裝成雙鏈，而且方式可預(yù)測：A與T配對，G與C配對。德國慕尼黑技術(shù)大學(xué)生物物理學(xué)教授弗萊德里?！の髅?/span>（Friedrich Simmel）解釋說，當(dāng)把DNA用作“建材”時(shí)，研究者可以把DNA鏈上的堿基序列視為一種代碼，代碼規(guī)定了DNA鏈的一部分一定會緊貼另一部分?！拔覀兓究梢院雎曰瘜W(xué)上的復(fù)雜性，因?yàn)樗械氖虑槎际亲詣油瓿?，簡化成一行代碼?！?/span>

最早想到用DNA作“建材”的人，是美國紐約大學(xué)的奈德·西曼（Ned Seeman），那是在上世紀(jì)80年代初。自那以后，一系列技術(shù)問世，用于構(gòu)建各種可以想象到的DNA結(jié)構(gòu)。這些技術(shù)里就包括DNA折紙（DNA origami），這是美國加州理工大學(xué)的保羅·羅斯蒙德（Paul Rothemund）的腦洞：用短鏈DNA作“訂書釘”，把長的單鏈DNA折疊成復(fù)雜的三維形狀。他的團(tuán)隊(duì)還制作了DNA瓦片（DNA tiles）和磚頭（DNA bricks），這些東西可以像搭樂高積木一樣組合在一起。

參考插圖：樂高型DNA結(jié)構(gòu)丨圖源：Science

在過去幾年里，DNA納米技術(shù)的兩大障礙——尺寸和穩(wěn)定性——得到了突破。慕尼黑科技大學(xué)生物物理學(xué)教授亨德里克·迪茨（Hendrik Dietz）表示，在這之前，設(shè)計(jì)超過100納米的自組裝DNA結(jié)構(gòu)非常困難。2017年來自加州理工的迪茨、尹鵬（譯注：現(xiàn)任職于哈佛大學(xué)）和錢璐璐，同時(shí)公布了三種不同的策略，這才打破了這道屏障。

DNA骨架帶負(fù)電荷，這意味著當(dāng)折疊后的DNA彼此靠近時(shí)，它們會本能地互相排斥，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)散開。在實(shí)驗(yàn)室里，將DNA置于高度陽離子溶液就可以抵消排斥力。但是，人體并沒有給DNA提供這樣的理想樂園。人體內(nèi)，DNA結(jié)構(gòu)會遭受DNA酶的持續(xù)攻擊，這種酶生來就是降解DNA分子的。迪茨解釋說，“我們必須要做的，就是找到辦法來穩(wěn)定DNA折疊結(jié)構(gòu)。這樣當(dāng)我們從實(shí)驗(yàn)的理想條件轉(zhuǎn)移到實(shí)際應(yīng)用時(shí)，這些結(jié)構(gòu)依然能保留下來?！钡洗牡膱F(tuán)隊(duì)和施的團(tuán)隊(duì)近期都發(fā)展出了穩(wěn)定DNA結(jié)構(gòu)的手段，他們利用化學(xué)交聯(lián)的方法把DNA結(jié)構(gòu)連在一起?！艾F(xiàn)在終于可以讓這些結(jié)構(gòu)在體內(nèi)存在數(shù)周，或是更長時(shí)間了。”施說。

來一點(diǎn)兒“小搖擺”

單單是一個(gè)大型的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)還不足以成為機(jī)器：所謂機(jī)器，就要能移動。西蒙提到，雙鏈DNA類的剛性元件，加上單鏈DNA這樣的柔性元件，這兩者的混合體在布朗運(yùn)動驅(qū)使下便可以四處移動。但是，讓它們以高度可控的方式運(yùn)動極具挑戰(zhàn)性。

DNA的可預(yù)測和可編程屬性在自組裝過程中非常重要，也是DNA機(jī)器中的關(guān)鍵。2000年，時(shí)任貝爾實(shí)驗(yàn)室研究員的伯尼·育克（Bernie Yurke）和英國牛津大學(xué)物理學(xué)教授安德魯·特伯菲爾德（Andrew Turberfield），合作揭示了首個(gè)指導(dǎo)DNA運(yùn)動的手段：DNA-伴侶替換過程，即鏈置換反應(yīng)。這一方法至今仍廣泛應(yīng)用。特伯菲爾德解釋說，“這就是把雙鏈中的某一條鏈整體或者一部分，用帶有相同堿基序列的另一條鏈替換掉?！?/span>

例如，DNA步行者（walker），可以通過把雙鏈拉開再合上的方式反復(fù)進(jìn)行“伴侶”替換，使得它的“雙腳”沿著一排帶有互補(bǔ)堿基對的“樁子”上下踱步。

2017年，加州理工學(xué)院的研究者證實(shí)，DNA運(yùn)輸裝置可以利用鏈置換反應(yīng)分選貨物。這種DNA“貨物分選員”可以在某個(gè)表面上游蕩，挑撿起廢棄的貨物，將它們分成不同的堆；像我們在家里收臟衣服一樣，把有色衣服和白色衣服各放一堆。

DNA機(jī)器所行走的表面，是由單鏈DNA聚集而成的二維DNA折紙結(jié)構(gòu)。貨物則是一些包含DNA“條形碼標(biāo)簽”的單鏈DNA。機(jī)器人是一條單鏈DNA，由三部分組成：走路的“腳”，收集運(yùn)輸貨物的“手臂”，和閱讀標(biāo)簽的片段。

機(jī)器人會在表面隨機(jī)游走，直到撞上貨物。它會撿起貨物，繼續(xù)游蕩直到卸貨點(diǎn)。如果貨物條形碼與卸貨點(diǎn)匹配，機(jī)器會把貨物從手上解開放下?！?strong>機(jī)器人清楚每個(gè)貨物的去向；因?yàn)槊總€(gè)貨物都會有一個(gè)DNA條形碼，這些目的地里只會有一個(gè)與條形碼匹配。”加州理工計(jì)算機(jī)科學(xué)家埃里克·溫弗力（Erik Winfree）解釋說。

這類機(jī)器最初得到證明，是用機(jī)器人分選帶有綠色和紅色熒光染色的DNA。不過，研究團(tuán)隊(duì)指出，DNA機(jī)器也能分選其他小分子，包括適配體（aptamer，指一類通過折疊形成特定的三維空間構(gòu)型的單鏈核酸分子）、抗體、小分子化合物、金屬納米顆粒和蛋白質(zhì)。

“能把物體從A點(diǎn)運(yùn)輸?shù)紹點(diǎn)是非常重要的。”施解釋道，“在電子裝置中，可以用電流改變機(jī)器狀態(tài)。與此類似，我們可以利用物質(zhì)的物理運(yùn)動來完成相同的事情。”

加快進(jìn)程

DNA貨物分選員干活兒非常慢，把6個(gè)染料分子分成兩堆要用24小時(shí)。為了加速這一過程，團(tuán)隊(duì)使用了多個(gè)機(jī)器人同時(shí)工作。另一種辦法是讓機(jī)器從A點(diǎn)直達(dá)B點(diǎn)，而不是隨機(jī)游走。但是，說起來容易做起來難。為了在系統(tǒng)中制造前進(jìn)的偏向力，有種辦法是使用短鏈DNA（在這里也被稱為化學(xué)燃料）來參與鏈置換反應(yīng)?！斑@是一種設(shè)計(jì)不平衡反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的工具”，發(fā)明這一概念的特伯菲爾德解釋說，“這是一個(gè)聰明的動力學(xué)技巧，可以使落在后面的那只腳比前面那只腳抬得更快。”

如今，施的實(shí)驗(yàn)室正在使用化學(xué)燃料來為驅(qū)動DNA納米卡尺。這些納米卡尺在大分子周圍逡巡并展開測量。施表示，這些像夾子一樣的工具包圍在目標(biāo)的不同部位，而它們在不同點(diǎn)覆蓋目標(biāo)表面需要延伸放大的倍數(shù)，如此就標(biāo)示了目標(biāo)在該處的長度。終極目標(biāo)是用這些工具來解析大分子的三維結(jié)構(gòu)，可能比現(xiàn)用的X射線晶體學(xué)等傳統(tǒng)解析工具都要快?！安槐卦僦苯訉Ψ肿舆M(jìn)行成像，而是用這些小尺子去測量所有成對的點(diǎn)與點(diǎn)的距離，然后我們把這些距離數(shù)據(jù)輸入進(jìn)結(jié)構(gòu)預(yù)測程序，程序便可以重建出分子的整體三維形狀，并且深入細(xì)節(jié)。”施解釋說。他正在與哈佛的同事衛(wèi)斯理·黃（Wesley Wong）合作開發(fā)這個(gè)工具。

用“力”

給DNA機(jī)器加速的手段還包括：改變?nèi)芤簆H值、添加離子、用光激發(fā)或是施加電場。西蒙的實(shí)驗(yàn)室采用了最后這種方法來控制DNA機(jī)械手臂。西蒙說，改造后的機(jī)械臂比傳統(tǒng)DNA機(jī)器手臂運(yùn)動快了10萬倍。

機(jī)械臂是一束剛性DNA雙鏈，通過單鏈DNA粘附在三維DNA折紙平臺上。單鏈DNA相當(dāng)于靈活的關(guān)節(jié)，使得機(jī)械臂可以相對平臺旋轉(zhuǎn)。由于DNA帶負(fù)電荷，當(dāng)系統(tǒng)受到電場作用時(shí)，機(jī)械臂向DNA移動。西蒙也向DNA折紙平臺中引入了一系列停靠站點(diǎn)，以此來增加對機(jī)械臂的位置控制。平臺和手臂有互相匹配的凸出短鏈DNA，當(dāng)它們靠近時(shí)便可配對，將手臂鎖住不動。

西蒙實(shí)驗(yàn)室證明，這一手臂可以在平臺上運(yùn)輸有機(jī)熒光染料和金納米桿。他解釋道，這個(gè)貨物運(yùn)輸裝置可以作為工廠流水線的分子版本，由外部操作者發(fā)出指令，指導(dǎo)分子快速構(gòu)建。

變大我吧

DNA機(jī)器的另一個(gè)潛在應(yīng)用是用于控制宏觀尺寸的機(jī)器人?！拔业恼n題組正在制造可以整合傳統(tǒng)軟材料（如水凝膠）和驅(qū)動其運(yùn)動的動態(tài)DNA元件的機(jī)器?！比鹭惪āな媛?/span>（Rebecca Schulman）說，她是美國約翰霍普金斯大學(xué)的生物分子工程教授。這些機(jī)器人尺寸在10微米到10毫米之間。

舒曼實(shí)驗(yàn)室的水凝膠使用DNA雙鏈固定，而沒有用傳統(tǒng)的小分子交聯(lián)劑。她說，“我們的材料包含聚丙烯酰胺，它們通過雜交DNA實(shí)現(xiàn)物理交聯(lián)?！彼膱F(tuán)隊(duì)使用鏈置換反應(yīng)來脹大水凝膠，將大量的發(fā)卡形狀的DNA分子插入到DNA雙鏈交聯(lián)結(jié)構(gòu)中，使得結(jié)構(gòu)延伸，從而導(dǎo)致水凝膠生長。舒曼說，“這種材料生長時(shí)，尺寸的變化非常顯著。我們把材料的體積放大了100倍。”

團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正利用這一現(xiàn)象，通過控制不同部位的膨大時(shí)機(jī)，來實(shí)現(xiàn)控制宏觀尺寸機(jī)器人的運(yùn)動。他們把不同種類的DNA水凝膠放在設(shè)備的不同部位上。每個(gè)水凝膠所交聯(lián)的DNA雙鏈里都包含不同的堿基序列，它們只會響應(yīng)序列匹配的DNA發(fā)卡。利用這種方式，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了在水凝膠“花朵”上指定“花瓣”的折疊，也制造了一只水凝膠“螃蟹”，它的觸角、鉗子和腿都可以響應(yīng)不同的DNA發(fā)卡結(jié)構(gòu)而發(fā)生彎曲。

水凝膠螃蟹丨圖源：約翰霍普金斯大學(xué)瑞貝卡·舒曼實(shí)驗(yàn)室主頁

團(tuán)隊(duì)的終極目標(biāo)是，設(shè)計(jì)出可以響應(yīng)外界刺激后自主運(yùn)動的機(jī)器人。為了向這一目標(biāo)邁進(jìn)，團(tuán)隊(duì)正在設(shè)計(jì)可以釋放DNA發(fā)卡的感受器，使裝置可以在特定小分子的刺激下發(fā)生移動。舒曼說，“這不僅對機(jī)器人來說是很初始的一步，對控制器也是?！?/span>

自主運(yùn)動裝置的應(yīng)用可能作為一種智能捕獲裝置，可以探測化學(xué)梯度并沿此移動?！皳碛袑h(yuǎn)處化學(xué)信號作出反應(yīng)并移動的能力，機(jī)器人就可以找到并撿拾特定類型的細(xì)胞或者碎片。這種機(jī)器人可以開展生物活檢，或者保證物質(zhì)表面極度清潔?！笔媛f道。

指示時(shí)間

在美國加州大學(xué)洛杉磯分校艾麗莎·弗朗克（Elisa Franco）的實(shí)驗(yàn)室，正聚焦于自主性DNA機(jī)器的時(shí)間控制。她解釋說：“我感興趣的是，理解如何使DNA納米結(jié)構(gòu)響應(yīng)刺激后改變形狀，以及如何使這種形狀改變在定期內(nèi)規(guī)律地發(fā)生?！?/span>

2019年，她的實(shí)驗(yàn)室展示了可以節(jié)律性地組裝和解離的DNA納米管。納米管的基礎(chǔ)材料是DNA瓦片，瓦片上有多條單鏈DNA。當(dāng)來自于不同瓦片的DNA單鏈互補(bǔ)鏈配對成雙鏈，納米管組裝開始；而當(dāng)“入侵鏈”到來并破壞原有配對后，納米管發(fā)生解離。之后，通過“反入侵鏈”來將已結(jié)合的入侵鏈替換掉，便可引發(fā)DNA納米管的重組裝，使得DNA瓦片再次自由形成納米管。弗朗克說，“我們現(xiàn)在有納米尺寸的單體，它們可以在幾分鐘內(nèi)就長成微米級的管狀結(jié)構(gòu)?！?/span>

研究者受到了細(xì)胞骨架的啟發(fā)，后者是細(xì)胞分裂過程中周期性生長的管狀網(wǎng)絡(luò)。弗朗克說，“我們想要同樣的動作反復(fù)進(jìn)行?！比肭宙満头慈肭宙溈梢灾芷诜磸?fù)地人工添加到系統(tǒng)里，來控制組裝和解離。但是，為了實(shí)現(xiàn)自主控制，團(tuán)隊(duì)將系統(tǒng)與一個(gè)合成的分子振蕩器結(jié)合，利用這個(gè)振蕩器調(diào)控兩種DNA鏈的釋放。

振蕩器包括一個(gè)負(fù)反饋基因環(huán)路和兩個(gè)酶。環(huán)路由兩個(gè)分別編碼入侵鏈和反入侵鏈的合成DNA基因形成；兩個(gè)酶則分別是負(fù)責(zé)制造入侵鏈和反入侵鏈的RNA聚合酶，另一個(gè)是可以降解兩種鏈的核酸酶?；虻恼袷幮袨橛扇肭宙満头慈肭宙湹闹芷谛援a(chǎn)生和降解來驅(qū)動。

弗朗克希望，這些納米管最終能被用到有功能的人造細(xì)胞里。她說，“此刻，我們正試著將這個(gè)系統(tǒng)包裹到水滴中。液滴是細(xì)胞的一種最小等價(jià)結(jié)構(gòu)，我們正在研究如何搭建全由DNA組成的人造細(xì)胞骨架?！?/span>

進(jìn)入工廠

DNA機(jī)器的設(shè)計(jì)師也受到了另一種細(xì)胞機(jī)器的啟發(fā)——核糖體。核糖體是分子型的蛋白工廠，沿著信使RNA（messenger RNA）鏈移動，將氨基酸（帶有轉(zhuǎn)運(yùn)RNA分子標(biāo)簽）依據(jù)信使RNA堿基序列中編碼的信息，依次組裝到一起。

研究者將同樣的概念來指導(dǎo)多聚物的合成。特伯菲爾德表示，“我們和伯明翰的蕾切爾·歐雷麗（Rachel O’Reilly）團(tuán)隊(duì)一道，正在開發(fā)分子機(jī)器，用于基因編程的多聚物合成?！痹谶@種設(shè)定下，人工合成的DNA鏈將扮演信使RNA和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA的角色，合成的單體則替換了氨基酸。特伯菲爾德解釋說，“我們得到了一系列不同的零件，這些零件會被與轉(zhuǎn)運(yùn)RNA類似的DNA識別。我們的機(jī)器由基因編程，它會識別接頭（adapter）序列，把這些零件搬運(yùn)到多聚物生長的場所附近，強(qiáng)制它們以設(shè)定好的順序進(jìn)行反應(yīng)?！?/span>

這種自主的系統(tǒng)已經(jīng)將多種天然和非天然的零件連接到了一起：使用多肽鍵和碳雙鍵將零件相連，甚至不需要進(jìn)行純化。特伯菲爾德樂觀預(yù)計(jì)，這一技術(shù)會在制藥行業(yè)得到應(yīng)用，用于快速合成大規(guī)模組合文庫來發(fā)現(xiàn)藥物前體。他們的想法是在一個(gè)反應(yīng)器中，制造出由基因編程的萬億級數(shù)量分子的“一鍋靚湯”，并且DNA標(biāo)簽依然貼附在這些分子上。這鍋湯接下來會用于篩選藥物靶點(diǎn)；一旦發(fā)現(xiàn)了陽性的反應(yīng)，DNA標(biāo)簽便可用于識別引發(fā)反應(yīng)的分子。

DNA已經(jīng)成功地向人們證明它可以作為可編程的工程機(jī)器，然而，這一領(lǐng)域的很多研究者都預(yù)計(jì)DNA最終會成為過去時(shí)。它會被新的天然和人造材料所取代。這些新材料同樣能自我組裝，但卻擁有更強(qiáng)更有用的功能，比如帶有電磁特性。施說，“DNA在這段歷史上是一個(gè)示范性的材料，我們可以用它來測試打包生命各項(xiàng)功能的各種想法，但最終我們還是要把花樣投入到其他材料中?！?/span>

迪茨同意這一觀點(diǎn)，“在物理學(xué)上，我們常常遵循這樣一種哲學(xué)：先拿一個(gè)簡單系統(tǒng)去盡可能學(xué)習(xí)，然后再去逐漸探索更復(fù)雜的東西?！?/span>

1 原文：https://www./features/dna-machines-get-a-move-on/4012993.article

2 https://science./content/338/6111/1159.full