導(dǎo)讀

腎透明細(xì)胞癌(CcRCC)以中性脂質(zhì)積聚和成脂轉(zhuǎn)分化為特征。作者評(píng)估了ccRCC中的脂肪因子表達(dá)，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織和患者血漿中脂肪因子趨化素呈肥胖依賴性升高。通過幾種方法衰減趨化素可顯著減少脂質(zhì)沉積，并損害腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)和體外的生長(zhǎng)。多組學(xué)研究表明，趨化素可抑制脂肪酸氧化，預(yù)防鐵死亡，并維持脂肪酸水平，激活HIF2a表達(dá)。生物發(fā)生依賴于脂質(zhì)的脂質(zhì)CoQ和線粒體復(fù)合物IV在趨化素抑制后被發(fā)現(xiàn)降低，從而促進(jìn)脂質(zhì)活性氧的產(chǎn)生。針對(duì)趨化素的單克隆抗體導(dǎo)致了脂質(zhì)儲(chǔ)存的減少和腫瘤生長(zhǎng)的減少，證明了趨化素抑制的翻譯潛力。綜上所述，肥胖和腫瘤細(xì)胞通過趨化素的表達(dá)參與了ccRCC，趨化素在ccRCC生物學(xué)中不可或缺。

論文ID

題目：Obesity-Dependent Adipokine Chemerin Suppresses Fatty Acid Oxidation to Confer Ferroptosis Resistance

譯名：肥胖依賴的脂肪因子趨化因子抑制脂肪酸氧化，從而促進(jìn)對(duì)鐵死亡的抵抗

期刊：Cancer Discov

IF：29.497

發(fā)表時(shí)間：2021.3.23

通訊作者單位:邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院

DOI號(hào)：https:///10.1158/2159-8290.CD-20-1453

主要內(nèi)容

在對(duì)塊狀腫瘤的分析中，ccrcc細(xì)胞表現(xiàn)出向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的證據(jù)，已知脂肪細(xì)胞分泌多種因子，這些因子既能維持自身的脂肪細(xì)胞功能，又能促進(jìn)遠(yuǎn)端細(xì)胞的脂肪細(xì)胞分化。為了驗(yàn)證ccrcc腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，作者利用腫瘤(n=3)和正常腎組織(n=5)的單細(xì)胞rna測(cè)序(scrna-seq)，通過比較腫瘤細(xì)胞和正常腎上皮簇，作者證實(shí)ccrcc腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出減少的腎上皮基因信號(hào)，有利于成脂信號(hào)。腫瘤細(xì)胞也表現(xiàn)出去分化和上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，這與文獻(xiàn)一致。為了確定對(duì)促進(jìn)和維持ccRCC至關(guān)重要的潛在自分泌脂肪因子，作者使用癌癥基因組圖譜(TCGA)和腫瘤數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了電子數(shù)據(jù)挖掘，并檢查了100種已知脂肪因子與ccRCC的相關(guān)性，其中一些如圖1b所示。根據(jù)顯示ccRCC過度表達(dá)的研究數(shù)量以及與患者生存的相關(guān)性，對(duì)脂肪因子進(jìn)行了排序；脂肪因子趨化蛋白是候選藥物之一。根據(jù)scrna-seq數(shù)據(jù)，作者確定趨化蛋白在腫瘤中的表達(dá)來自ccrcc腫瘤細(xì)胞，而不是腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞，這與可能的自分泌途徑一致。

圖一：Chmerin在ccRCC中的臨床意義

為了從功能上分析趨化蛋白在腎細(xì)胞癌中的作用，作者利用三種不同的shRNA在四種不同的腎細(xì)胞癌細(xì)胞系786-O、769-P、UOK101和A-498中穩(wěn)定地敲除了趨化蛋白基因RARRES2。所有這些ccRCC細(xì)胞系都含有可檢測(cè)到數(shù)量的趨化蛋白。與shGFP對(duì)照組相比，所有ccRCC等基因細(xì)胞系在Chemerin基因敲除后都表現(xiàn)出細(xì)胞增殖能力減弱，但HK-2細(xì)胞除外，HK-2細(xì)胞是永生化的近端小管上皮細(xì)胞。有趣的是，增殖抑制的程度似乎與總的趨化蛋白表達(dá)水平相關(guān)。為了消除shRNAs潛在的非靶點(diǎn)效應(yīng)，作者還利用CRISPR-Cas9技術(shù)敲除趨化蛋白，這些細(xì)胞表現(xiàn)出更明顯的增殖能力受損，幾乎所有的細(xì)胞在檢測(cè)的第9天就死亡了。為了探討趨化蛋白是否在腎細(xì)胞癌的體內(nèi)發(fā)生中起重要作用，將感染shGFP對(duì)照或shRARRES2病毒的786-O和769-P細(xì)胞模型移植到裸鼠的側(cè)翼皮下。同樣，兩個(gè)獨(dú)特的具有趨化蛋白基因敲除的786-O細(xì)胞的CRISPR-Cas9克隆和具有對(duì)照sgRNA的多克隆786-O細(xì)胞也被植入裸鼠的側(cè)腹皮下。具有趨化蛋白抑制的腫瘤在基因敲除系統(tǒng)和基因敲除系統(tǒng)中均顯示出顯著的腫瘤形成能力受損；在基因敲除系統(tǒng)中Ki67染色減少。

圖二：Chmerin在體內(nèi)外調(diào)節(jié)ccRCC腫瘤生長(zhǎng)

總結(jié)

當(dāng)肥胖日益被認(rèn)為是多種癌癥的危險(xiǎn)因素時(shí)，脂肪因子調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和鐵下垂在ccrcc中的意義可能會(huì)產(chǎn)生廣泛的影響。在免疫治療取得最新進(jìn)展之前，癌癥治療的主要焦點(diǎn)傳統(tǒng)上是腫瘤和腫瘤微環(huán)境表型。對(duì)轉(zhuǎn)型和進(jìn)步的系統(tǒng)性中介的考慮仍然是一個(gè)被忽視的屬性。雖然肥胖驅(qū)動(dòng)的代謝介質(zhì)可能與高脂質(zhì)含量的癌癥(如ccRCC和透明細(xì)胞卵巢腫瘤)特別相關(guān)，但癌癥中的代謝變化基本上是普遍的。因此，以趨化素為靶點(diǎn)，阻斷其對(duì)FAQ和鐵死亡的下游影響，是一種概念上新穎的治療方法，可能可以在其他疾病中建模。

原文鏈接

https:///10.1158/2159-8290.CD-20-1453

參考文獻(xiàn)

1.Zhang Z, Lin E, Zhuang H, Xie L, Feng X, Liu J, et al. Construction of a novel gene- based model for prognosis prediction of clear cell renal cell carcinoma. Cancer Cell Int  2020;20:27 doi 10.1186/s12935-020-1113-6.