人菌一生緣，腸道菌群如何影響人體健康？

菌心說 2021-04-16

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這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 594 篇文章

編者按

微生物組是一個需要涉及多個學科的知識的領域，跨學科合作有助于推動這一領域的發(fā)展。為此，2020 年，美國弗吉尼亞大學（University of Virginia）開展了跨大學微生物組計劃，旨在建立一個中心，以更好地推動弗吉尼亞大學微生物組研究。

今天，我們共同關注弗吉尼亞大學在微生物組領域做出的工作，看看這所大學將如何講述微生物組與人之間的故事。

推動微生物組

TUMI

弗吉尼亞大學的研究人員每天都在研究人類腸道中的微生物組是如何影響人類健康的，從大腦發(fā)育到抗腫瘤作用。

這其中的聯(lián)系數(shù)不勝數(shù)，而且結(jié)果常常令人感到驚訝。例如，母親的腸道微生物組可能影響嬰兒大腦的發(fā)育和其產(chǎn)后的心理健康。再比如，不健康的腸道可能導致抑郁癥或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

當然，研究人員的研究發(fā)現(xiàn)遠不止此。2020 年春天，美國佛吉尼亞大學發(fā)起了一項新的項目——跨大學微生物組計劃（Trans-University Microbiome Initiative，以下簡稱為“TUMI”），將有助于為研究人員提供關鍵性資源，從用于微生物培養(yǎng)和研究的專用性無菌實驗室，到能夠處理大量數(shù)據(jù)以便識別、追蹤和研究細菌的尖端計算機網(wǎng)絡。

那么，在整個生命周期中，腸道菌群究竟會如何影響人體健康呢？讓我們進一步了解弗吉尼亞大學所做出的研究成果。

母親腸道微生物組與神經(jīng)發(fā)育障礙

2018 年，弗吉尼亞大學腦免疫和神經(jīng)膠質(zhì)中心的神經(jīng)科學家 John Lukens 及其同事發(fā)表了一項研究，研究認為母親懷孕期間的微生物組與孩子患自閉癥譜系障礙的風險具有相關性。

當時 Lukens 表示：“微生物組可以通過多種方式影響大腦的發(fā)育，微生物組對后代免疫系統(tǒng)應對感染傷害或應激反應能力至關重要?！?/section>

研究人員表示，不健康的微生物組可能會導致嬰兒更易患神經(jīng)發(fā)育障礙，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了二者之間存在明確的關聯(lián)性，而研究人員正在積極尋找改變微生物組的方法，包括飲食、益生菌補充劑或糞菌移植法等。

Lukens 表示：“下一步就是確定孕婦中與自閉癥風險相關的微生物組特征。我認為真正重要的是弄清楚用什么樣的東西可以最有效和最安全地進行微生物組調(diào)節(jié)?！?/section>

Kevin Pelphrey 正計劃實施一項臨床研究，探究微生物組中的炎癥如何導致幼兒發(fā)育障礙。Pelphrey 還將與弗吉尼亞大學兒科醫(yī)生 Karen Fairchild 博士合作。他們計劃在新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）進行一些研究。Pelphrey 是美國自閉癥研究先行者之一，是 Harrison-Wood Jefferson 學者基金會的神經(jīng)學教授，在弗吉尼亞大學大腦研究所工作。

母親微生物組影響嬰兒的身心健康

Caitlin Dreisbach 和 Caroline Kelsey 相識于博士一年級，當時他們都獲得了弗吉尼亞大學數(shù)據(jù)科學院總統(tǒng)獎學金，受資助的研究方向為：母親微生物組如何影響嬰兒身心健康。Dreisbach 側(cè)重于研究母親健康和肥胖，Kelsey 側(cè)重于研究嬰兒大腦發(fā)育。兩人的研究結(jié)果都發(fā)現(xiàn)，腸道中微生物與母嬰健康的結(jié)局具有顯著相關性。

Dreisbach 表示：“至少在產(chǎn)前階段，肥胖似乎會影響母親腸道微生物組的調(diào)節(jié)作用——盡管這可能受到抗生素的影響?！?Dreisbach 曾在弗吉尼亞大學附屬醫(yī)院擔任分娩護士，現(xiàn)任哥倫比亞大學的博士后研究員?！霸星敖】刁w重對于妊娠似乎有保護效應，可以減少炎癥等因素的負面影響。”

Kelsey 表示：“在新生兒誕生的最初幾周內(nèi)，我們觀察到腸道微生物組多樣性與嬰兒大腦發(fā)育和行為活動之間有一定的關聯(lián)?！?Kelsey 曾在弗吉尼亞大學嬰兒實驗室攻讀研究生學位，現(xiàn)任波士頓兒童醫(yī)院的博士后研究員。Kelsey、Dreisbach 和弗吉尼亞大學研究團隊以及美國國立衛(wèi)生研究院將持續(xù)追蹤這些嬰兒和母親隊列，希望可以了解腸道微生物組對大腦的長期影響。

新生兒重癥監(jiān)護室并發(fā)癥

在新生兒重癥監(jiān)護室，Moore 及其團隊正在對接受靜脈營養(yǎng)后出現(xiàn)并發(fā)癥（包括一種稱為腸外營養(yǎng)相關膽汁淤積癥，可導致嚴重肝性疾?。┑膵雰哼M行研究。其中有一個案例，在一對在接受靜脈營養(yǎng)的雙胞胎嬰兒中，一個出現(xiàn)肝損傷，而另一個卻沒有出現(xiàn)肝損傷。

Moore 表示：“未出現(xiàn)并發(fā)癥的嬰兒腸道微生物組與出現(xiàn)并發(fā)癥的嬰兒腸道微生物組明顯不同，在某種程度上，未出現(xiàn)并發(fā)癥的嬰兒腸道微生物組更健康?！?/section>

營養(yǎng)不良

2020 年夏天，在弗吉尼亞大學獲得學士學位和博士學位的 Carrie Cowardin 又回到母校就職。她致力于研究腸道微生物組在生命前 1000 天是如何影響免疫發(fā)育的，以及在這一關鍵階段營養(yǎng)不良可能帶來的問題。

Carrie Cowardin 博士后期間的研究方向主要是探究健康和營養(yǎng)不良兒童腸道微生物組差異。研究發(fā)現(xiàn)，當將這些來源于這兩類兒童的樣本移植入小鼠體內(nèi)時，會產(chǎn)生顯著的生長差異。

Cowardin 表示：“我們發(fā)現(xiàn)了一個問題，在營養(yǎng)不良性微生物組的動物體內(nèi)，某些免疫細胞即淋巴細胞的發(fā)育發(fā)生了明顯變化。這很有意思，因為我們知道營養(yǎng)不良的兒童對某些疫苗的反應往往很差，而且可能更容易患病。” Cowardin 現(xiàn)任兒科系的助理教授。淋巴細胞在人類免疫系統(tǒng)中起著重要作用，有助于對疫苗的反應和預防感染。

Cowardin 表示：“我們認為，實驗中觀察到的一些變化是微生物組組成不同的結(jié)果，微生物組可能會影響那些切實影響兒童健康的因素，如對抗感染能力、疫苗反應以及線性生長。我們最終的目標是，通過研制益生菌或免疫療法，幫助營養(yǎng)不良兒童恢復生長和免疫功能。”

轉(zhuǎn)移性乳腺癌

在成年人中，研究人員發(fā)現(xiàn)微生物組失衡與嚴重健康風險之間存在較多關聯(lián)。

Melanie Rutkowski 是弗吉尼亞大學微生物學、免疫學和癌癥生物學系的一名研究人員。Rutkowski 在研究中發(fā)現(xiàn)，不健康、發(fā)炎的腸道會導致乳腺癌侵襲性更強，擴散更快。

Rutkowski 及其團隊記錄了小鼠腸道微生物組破壞是如何通過增加癌前組織內(nèi)的炎癥，使激素受體陽性乳腺癌擴散的。Rutkowski 的研究小組致力于研究癌前乳腺組織中某些免疫細胞是如何影響乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移擴散的，而這些免疫細胞主要是由腸道功能失調(diào)引發(fā)的。

Rutkowski 表示：“我們研究中發(fā)現(xiàn)的一些細胞，通常與正常乳腺組織無關，但這些細胞在荷瘤狀況下，似乎可以加快腫瘤的轉(zhuǎn)移。我們希望，利用現(xiàn)有的藥物來阻斷這些特定細胞的功能，以此作為預防轉(zhuǎn)移性乳腺癌的手段?！?/section>

研究中還發(fā)現(xiàn)一個更大的問題：為什么臨床診斷和治療方式相似的乳腺癌女性的健康結(jié)局截然不同。Rutkowski 表示：“我們的研究發(fā)現(xiàn)有可能解決乳腺癌治療領域內(nèi)的重要難題，也就是為什么盡管一些婦女在相同臨床階段接受相似的治療，但有一些人會發(fā)生癌細胞轉(zhuǎn)移，而另一些人就不會?！?/section>

Rutkowski 也在考慮其研究結(jié)果如何能揭示醫(yī)療保健服務方面的不平等。她引用了 TailoRx 的研究結(jié)果，其中被診斷為激素受體陽性 HER2-陰性乳腺癌的非裔美國婦女患轉(zhuǎn)移性疾病的風險與白人女性相比增加約 40%，死亡的風險增加超過 50%。

Rutkowski 表示：“在這項研究中，在兩組受試者接受的治療未發(fā)現(xiàn)明顯差異，這表明結(jié)果可能是由潛在的生物學基礎所趨動的，也許我們的發(fā)現(xiàn)有助于解釋其中的一些差異?！?/section>

抑郁癥

Alban Gaultier 及其團隊通過給小鼠喂食乳酸桿菌（一種存在于酸奶中益生菌）來逆轉(zhuǎn)小鼠的抑郁癥狀。研究結(jié)果表明，缺乏乳酸桿菌可能誘發(fā)抑郁癥，通過改變微生物組可能有助于治療抑郁癥，且?guī)缀鯖]有任何有害的副作用。

Gaultier 表示：“心理健康是醫(yī)學界的一個主要問題，約有 5%～8%的美國人患有嚴重的抑郁癥，這可能與現(xiàn)代生活方式導致的持續(xù)性壓力有關。仔細研究目前治療心理健康的方法，可以發(fā)現(xiàn)有些方法有效，但有些無效，甚至是有害的。

在開始研究之前，我們自問是否能找到更好的方法來調(diào)節(jié)心理健康。微生物組學的好處在于，人們可以通過調(diào)整飲食或以其他方式來調(diào)節(jié)腸道微生物組，或許可以能夠以一種影響較低的方式來解決心理健康問題?！?/section>

Gaultier 及其團隊還在繼續(xù)進行后續(xù)的研究。Gaultier 設想：“在未來的某一天，醫(yī)生可以像使用處方藥一樣，利用特定的飲食和細菌組合治療疾病。當我們完全弄清楚微生物組的作用后，我們就可以給患者開出更有效的飲食處方或細菌處方。這是一個很大的希望，但是我們認為它最終會變?yōu)楝F(xiàn)實，可以為人們提供一項全新的選擇，比引起許多副作用的藥物更好?！?/section>

未來

微生物組治療

弗吉尼亞大學的研究人員都在努力將這樣一個未來變?yōu)楝F(xiàn)實。他們利用復雜的計算機模型和實驗室研究成果，來預測不同的微生物對微生物組和人類健康的影響。

1. 繪制微生物組圖

人體內(nèi)微生物群組中存在著數(shù)以萬億計的細菌，識別每一種細菌并弄清楚它是如何與其他細菌相互作用的機制可不是一項容易的事情。這就是為什么 Jason Papin 和 Greg Medlock 等研究人員轉(zhuǎn)向大數(shù)據(jù)的原因。

生物醫(yī)學工程教授 Papin 和兒科助理教授、TUMI 數(shù)據(jù)科學聯(lián)合主任 Medlock 通過將計算機建模技術與實驗室研究結(jié)果相結(jié)合，繪制和預測微生物間的相互作用以及它們之間的影響。

通過計算機模擬工作，可以解答以下問題：特定細菌產(chǎn)生了哪些分子？哪些細菌可以利用這些分子？這些分子對不同細菌的最終影響是什么？最終的目標是，讓科學家們知道增加或減少一種特定類型的細菌可能會如何影響患者的健康狀況，從而有可能設計出不同的治療方法。

2. 定制益生菌混合物

Medlock 還開發(fā)出了一種生產(chǎn)不同腸道微生物的工藝，并將它們進行定制性混合，用于對抗疾病。Medlock 開發(fā)了一種計算機算法，通過識別不同微生物的理想生長條件以及它們?nèi)绾蜗嗷プ饔?，使科學家能夠快速高效地培養(yǎng)微生物，并最終創(chuàng)造出有針對性的益生菌混合物。

Medlock 表示：“例如，酸奶中的益生菌，在市場上以具有普通的健康益處進行推銷。新一代的益生菌則將更加復雜和具有針對性，我們的目標是復制腸道菌群的復雜性。我們的長期目標是，通過設計特定的菌群環(huán)境，可有效對抗某種病原體，可用于預防由某種病原體引起的疾病?！?/section>

3. 合理應用抗生素

Petri 作為 TUMI 的聯(lián)合董事之一，研究了抗生素對微生物組的影響，尤其是致力于艱難梭菌感染（CDI，一種可能引發(fā)危及生命的胃腸道癥狀的細菌性感染）。弗吉尼亞大學有一家專門治療復發(fā)性 CDI 感染患者的診所，并率先采用了糞菌移植等創(chuàng)新性的治療方法。

Petri 及其團隊研究表明，過度使用抗生素可能會減少腸道中微生物的種類，并削弱免疫系統(tǒng)的抗感染能力。這對病人來說是非常不利的。在一項以孟加拉國兒童為研究對象的研究中，Petri 及其團隊發(fā)現(xiàn)，患有嚴重腸道感染的兒童，其腸道微生物組的多樣性明顯較低，這表明早期頻繁使用抗生素治療（對發(fā)展中國家的兒童來說，是很常見的）是弊大于利的。

Petri 當時表示：“我認為這是另一個不推薦使用抗生素的重要原因，除非有明確的需要。濫用抗生素不僅會增加多重耐藥細菌 CDI 感染的風險，還會損害白細胞功能?！?/section>

Petri 表示：“微生物群研究跨越了醫(yī)學科學的許多不同領域，這是一個難得的機會，有助于增強弗吉尼亞大學在微生物群研究領域的競爭力。我們知道微生物組的變化與孤獨癥、肥胖癥、抑郁癥、營養(yǎng)不良等有關，但在得到確切證據(jù)之前，這些都只是關聯(lián)性。TUMI 給我們提供了研究的平臺?！?/section>

原文鏈接：https://illimitable./microbiome/

作者｜Caroline Newman

編譯｜ninety

審校｜617