腦出血（ICH）是一種常見的神經(jīng)重癥，目前尚無公認藥物用于改善患者的預(yù)后。載脂蛋白E（apoE）是一種多態(tài)性蛋白，能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，是ICH藥物治療的潛在靶點。傳統(tǒng)的ICH動物模型未考慮性別、年齡、高血壓病等因素，降低了藥物臨床前研究的轉(zhuǎn)化成功率。來自美國杜克大學的Daniel T. Laskowitz等人開發(fā)了一種能與apoE螺旋結(jié)構(gòu)域相互作用的五氨基酸多肽CN-105，并探討了其在ICH轉(zhuǎn)化模型中的潛在治療作用，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在2021年1月《Neurocritical Care》。

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       載脂蛋白E（apoE）能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，在急性腦損傷后發(fā)揮神經(jīng)保護作用，其作用具有異構(gòu)體特異性。apoE基因多態(tài)性也是目前報道的與ICH患者預(yù)后相關(guān)的基因，并在臨床前研究中被證明，因此，以apoE為ICH治療靶點是否可行值得進一步研究。

       ApoE相似性多肽是依據(jù)apoE受體結(jié)合域設(shè)計的藥物性多肽，能夠快速穿過血腦屏障，發(fā)揮腦保護和抗炎作用。該類多肽在ICH動物研究的結(jié)果已證明可以顯著改善組織學評分和功能預(yù)后。最近一款apoE相似性多肽CN-105在成年雄性ICH小鼠模型中發(fā)揮抗炎、降低腦水腫和改善動物預(yù)后作用。此外，CN-105治療原發(fā)性幕上ICH患者的早期臨床試驗已經(jīng)開展(NCT03168581, NCT031711903, NCT03802396)。

      然而傳統(tǒng)ICH動物研究采用健康成年雄性小鼠模型，沒有考慮年齡、性別和高血壓基礎(chǔ)疾病等因素。這限制了藥物治療ICH的動物研究的轉(zhuǎn)化成功率。本文作者進一步探討了CN-105在老年、雌性、高血壓病ICH動物模型的作用，并得到陽性結(jié)果，進一步提高CN-105治療ICH的轉(zhuǎn)化成功率。

實驗設(shè)計

根據(jù)高血壓病、老齡、雌性等因素設(shè)計3個獨立實驗，評估CN-105對ICH動物（膠原酶ICH模型）的神經(jīng)損傷、轉(zhuǎn)棒行為學和腦水腫。

Figure 1.實驗設(shè)計 （a）：自發(fā)性高血壓BPH/2J小鼠ICH模型，（b）自發(fā)性高血壓雌性大鼠，ICH模型（c）：中年雄性小鼠ICH模型。

                                 Table 1.神經(jīng)損傷評分

CN-105改善雄性高血壓病小鼠ICH后神經(jīng)行為學功能，減少腦水腫程度

Figure 2. （a）轉(zhuǎn)棒實驗結(jié)果表明CN-105（0.05mg/Kg和0.20mg/Kg）顯著改善ICH后前庭功能。（b）神經(jīng)損傷評分表明CN-105（0.20mg/Kg）顯著改善神經(jīng)功能缺損。

Figure 3. 腦含量結(jié)果顯示CN-105（0.20 mg/Kg）顯著降低血腫同側(cè)半球腦水腫程度。

CN-105改善雌性自發(fā)性高血壓大鼠ICH后神經(jīng)行為學功能，減少腦水腫進展。

Figure 4. （a）轉(zhuǎn)棒實驗結(jié)果顯示CN-105（0.05mg/Kg）顯著改善大鼠前庭功能；（b）神經(jīng)損傷評分結(jié)果顯示CN-105（0.05mg/Kg）顯著降低大鼠神經(jīng)功能缺失。

Figure 5. （a、b）MRI結(jié)果顯示CN-105（0.05mg/Kg）減少血腫進展（24h vs 2h）；（c、d）MRI結(jié)果顯示CN-105（0.05mg/Kg）降低血腫對側(cè)半球水腫進展。

CN-105改善中年雄性小鼠ICH后神經(jīng)功能

Figure 6. （a）轉(zhuǎn)棒實驗結(jié)果顯示CN-105（0.05mg/Kg）顯著改善小鼠前庭功能；（b）神經(jīng)損傷評分結(jié)果顯示CN-105（0.05mg/Kg）顯著降低大鼠神經(jīng)功能缺失。

      急性期給予CN-105（一種來源于apoE受體結(jié)合域極性面的五氨基酸多肽）改善相關(guān)ICH轉(zhuǎn)化模型動物的預(yù)后。

       目前ICH藥物治療的臨床前研究常用成年雄性小鼠（8-12周齡），在紋狀體區(qū)域注射膠原酶或自體血以模擬ICH造成的腦損傷，與臨床實際存在較大差異。出血性卒中學術(shù)界圓桌會議推薦應(yīng)考慮高血壓病、性別、年齡、治療時間窗等因素，以提高基礎(chǔ)研究的轉(zhuǎn)化成功率。

       ApoE能夠通過減輕急性腦損傷后神經(jīng)炎癥反應(yīng)，發(fā)揮特定亞型的神經(jīng)保護作用。CN-105是一款依據(jù)apoE受體結(jié)合域設(shè)計的藥物性多肽。作者課題組先前數(shù)據(jù)表明，CN-105可改善成年雄性小鼠ICH后短期和長期神經(jīng)行為評分和組織學結(jié)果，減少腦水腫并促進神經(jīng)元存活。本文進一步擴展了其在ICH相關(guān)的轉(zhuǎn)化模型中的療效，證明CN-105改善了高血壓雄性小鼠、高血壓雌性大鼠和中年雄性小鼠的預(yù)后，為開展CN-105治療ICH患者的臨床研究提供了有力的支持。

      高血壓是非腦葉型腦出血的最重要危險因素，在ICH患者占比高達80％。高血壓在ICH后血腫擴大，腦水腫和繼發(fā)性神經(jīng)元損傷中發(fā)揮重要作用。筆者采用兩個自發(fā)性高血壓動物模型來測試CN-105的療效，均得到了陽性結(jié)果，證明了CN-105對合并高血壓病的ICH動物模型的療效。以往ICH基礎(chǔ)研究并不重視模式動物血腫對側(cè)的腦水腫，而臨床ICH患者對側(cè)腦水腫會造成彌漫性全腦水腫，是決定預(yù)后的重要因素。本文MRI結(jié)果顯示CN-105顯著限制了ICH后對側(cè)腦水腫的發(fā)展。

       值得注意的是，筆者團隊雖證明了CN-105對小鼠和大鼠均顯示出CN-105的療效，但它們是無腦回物種。此外，盡管有文獻表明CN-105通過LRP-1受體介導(dǎo)抗炎作用，但其在急性腦損傷后的作用機制尚未明確。