為了幫助臨床醫(yī)生提高Hp感染處理水平，切實解決臨床工作中遇到的難題，《中國醫(yī)學(xué)論壇報》特別邀請上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院劉文忠教授和南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂農(nóng)華教授在壹生平臺上開設(shè)“幽”問必答欄目，以“云問答” “云講解”的形式分11期對Hp感染及其相關(guān)疾病防控方面的有代表性問題或重點進行在線解答。今天為大家?guī)怼坝摹眴柋卮鸬诙趦?nèi)容：《幽門螺桿菌的致病性》。

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 在幽門螺桿菌（Hp）研究的早期，有學(xué)者對Hp引起胃炎和消化性潰瘍的問題提出3方面質(zhì)疑。第一，Hp如何抵御胃酸；第二，Hp可能是疾病的結(jié)果而非原因；第三，為什么消化性潰瘍在不根除Hp的情況下也可以愈合？這些質(zhì)疑有一定的事實基礎(chǔ)，因此在當時被認為是合理的。2005年，澳大利亞學(xué)者馬歇爾（Marshall）因發(fā)現(xiàn)Hp感染會導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍這一研究成果獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。2015年，《Hp胃炎京都全球共識》將Hp胃炎定義為一種感染性疾病。此后，學(xué)術(shù)界對于Hp是致病菌的質(zhì)疑大大減少。但是，隨后印度和我國的學(xué)者又提出Hp可能是共生菌或者是有益菌。對于2005年以后的質(zhì)疑，Marshall在接受《柳葉刀》（Lancet）雜志采訪時談道：“我們已經(jīng)獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，再質(zhì)疑Hp是致病菌應(yīng)該是不科學(xué)的”。劉文忠教授談到，對于印度和我國學(xué)者的觀點，可能是他們不了解Hp感染引起胃炎滿足Koch法則這一基本事實。

澳大利亞病理醫(yī)生沃倫（Warren）發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)同時存在Hp和胃黏膜炎癥，但并不能確認Hp可以引起的胃黏膜炎癥，兩者僅有相關(guān)性，不能確定存在因果關(guān)系。此外，胃內(nèi)可能有多種細菌存在，胃黏膜炎癥也不僅僅由細菌所致，也可能是胃黏膜損傷或是自身因素等所致。因此，我們需要一個標準來對Hp和疾病的關(guān)系進行判斷。

1905年，德國醫(yī)生Robert Koch因確定了炭疽病、結(jié)核病和霍亂等疾病的病原體獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，并在確認病原體的過程中制定出一個嚴格的法則判斷細菌和疾病的關(guān)系。該法則被人們稱為Koch法則，并被認為是確定病原體為疾病病因的“金標準”，此后更廣泛應(yīng)用于病原體與疾病關(guān)系的鑒定。

為了證明Hp可以引起胃炎，Warren邀請了Marshall醫(yī)生一同參與研究，直到1985年才完成這一證明。

要證明細菌和胃炎的因果關(guān)系，就需要用到Koch法則來進行判斷。Koch法則主要包括4條：① ＞85%的胃炎患者胃內(nèi)存在Hp；② Hp在胃內(nèi)的分布與病變的分布完全一致；③ 除去這種細菌Hp后，疾病可以得到好轉(zhuǎn)；④ Hp感染動物可以誘發(fā)胃炎。要證實Hp可感染動物并誘發(fā)胃炎，首先需要通過胃鏡檢查對慢性胃炎患者鉗取胃黏膜活檢，并對活檢標本進行細菌培養(yǎng)、分離和鑒定；隨后，要在動物模型上接種分離鑒定的Hp并使之成功感染，還須證實這種細菌可以在動物胃內(nèi)引起胃炎；最后，再次在動物模型上進行Hp的分離鑒定，明確是否為同一種細菌。在研究早期，由于找不到易感的動物模型，動物試驗未獲得成功。 為了提供更確切的證據(jù)，1985年，Marshall作為首位志愿者進行了首次Hp吞服試驗。Marshall先接受胃鏡檢查，證明胃黏膜正常，在吞服Hp 10天后再次接受胃鏡檢查，通過病理檢查和細菌培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其患有急性胃炎，并分離出與吞服時相同的細菌。

Marshall作為志愿者的研究仍有缺陷，由于試驗時間短，該研究只觀察到Hp確實可以引起急性胃炎。而莫里斯（Morris）和索巴拉（Sobala）兩位學(xué)者的研究不但觀察到了急性胃炎和慢性胃炎，還在根除Hp后分別發(fā)現(xiàn)胃黏膜能夠恢復(fù)正常并產(chǎn)生相應(yīng)的血清抗體。雖然全球只有3位志愿者進行Hp的人體試驗，但是大量的動物試驗驗證了Hp感染可以引起急慢性胃炎。后續(xù)研究者發(fā)現(xiàn)，蒙古沙鼠是Hp的易感動物，大量研究在蒙古沙鼠中證實，Hp不僅可以導(dǎo)致胃炎，甚至?xí)T發(fā)胃癌。

以上研究證實，Hp感染與急/慢性胃炎的關(guān)系符合Koch法則，即用統(tǒng)一的評判標準證實了Hp是致病菌，明確該細菌可以引起胃炎。

1997年，美國微生物學(xué)家馬丁·布萊澤（Martin J Blaser）在Lancet雜志上發(fā)表了一篇Hp菌株有好壞之分的文章。該文一經(jīng)發(fā)表，立即受到美國胃腸病學(xué)專家大衛(wèi)·格雷厄姆（David Y Graham）的反駁，他認為唯一好的Hp是死的Hp，即所有活的Hp都是有害的。

劉文忠教授對這個重要爭議進行了分析。

Blaser的第1條理由是Hp菌是一種古細菌，它已經(jīng)在人體內(nèi)有數(shù)萬年的歷史，他認為Hp已經(jīng)與人體同化。Graham反駁的理由是結(jié)核桿菌在人體也有數(shù)萬年的歷史，它但并未與人體同化，古細菌不等于共生菌。從邏輯的觀點看，Blaser的觀點是錯誤的，Graham的觀點是正確的。

Blaser提出的第2條理由是Hp感染者中僅有少部分人發(fā)病。Graham反駁，感染者均存在慢性胃炎，在慢性胃炎的基礎(chǔ)上，約15%~20%的患者會發(fā)生消化性潰瘍，10%的患者會發(fā)生消化不良，1%~3%的患者會發(fā)展為胃癌，可見，明顯發(fā)病者占30%左右。以結(jié)核桿菌感染為例，也并非所有的感染者都表現(xiàn)出明顯疾病。研究顯示，在結(jié)核感染者中，活動性結(jié)核占10%，90%的感染者是沒有明顯癥狀的潛伏性感染。因此從邏輯上判斷，Blaser的理由是錯誤的，而Graham的理由是正確的。

Blaser提出的第3條理由是Hp感染可能對哮喘等功能性疾病的發(fā)生起保護作用。這是基于一個衛(wèi)生假設(shè)提出的。該假設(shè)認為“幼年時暴露于各種生物可降低隨后生命中發(fā)生免疫性疾病的風(fēng)險?！边@一假設(shè)已經(jīng)被普遍接受，Hp也被懷疑為其中的生物之一。但Graham認為目前的證據(jù)不足。如果Hp感染對哮喘等疾病的發(fā)生起保護作用的話，那么應(yīng)該隨著Hp感染率的下降，這些疾病的發(fā)病率應(yīng)該上升。但日本人群中Hp的感染率已顯著下降，卻并未看到哮喘、炎癥性腸病等過敏/免疫性疾病的發(fā)病率有明顯上升，因此，Hp感染起保護作用的證據(jù)不足。

幽門螺桿菌菌株的毒力有強弱，毒力基因包括細胞毒相關(guān)基因致病島（Cag-PAI）和空泡毒素基因A（vac A）等。各種菌株的毒力基因的完整性和表達強度不一，因此，Hp菌株有強毒力菌株、次強毒力菌株和弱毒力菌株之分，但是不存在無毒力的Hp菌株。我國人群中感染的Hp菌株主要是強毒力菌株。

盡管幽門螺桿菌菌株之間的毒力存在差異，但差異不是很大，僅為1~2倍。然而，個體決定Hp感染和發(fā)病的相關(guān)基因存在多態(tài)性，個體之間易感性的差異可以達到1~26倍。對于高易感的個體來說，如果感染了高毒力的菌株，有可能會發(fā)生胃癌，如果感染了低毒力的菌株，同樣有可能發(fā)生胃癌，兩者的差異僅為1~2倍。因此，感染低毒力菌株也會導(dǎo)致胃癌。

2015年，日本京都召開的Hp胃炎全球共識會議將Hp胃炎定義為一種感染性疾病，并提出除非有抗衡因素，應(yīng)治療所有Hp感染者。因此，Martin J Blaser與和David Y Graham的爭議也有了結(jié)論。David Y Graham的觀點是正確的，即唯一好的Hp是死的Hp。對于低毒力的菌株是不是需要根除的爭議也有了答案，所有Hp感染者均應(yīng)進行根除治療。

Hp感染后，多數(shù)人會染慢性活動性胃炎，在慢性活動性胃炎的基礎(chǔ)上，有一部分人在遺傳因素和環(huán)境因素的作用下可以發(fā)生消化性潰瘍、胃癌和胃MALT淋巴瘤等。也有一些感染者可以發(fā)生胃腸道外的疾病，包括特發(fā)性血小板減少性紫癜、不明原因的缺鐵性貧血、維生素B12吸收不良等。也就是說，Hp感染的結(jié)局呈現(xiàn)多樣性，但是慢性活動性胃炎是它的基礎(chǔ)病變。劉文忠教授介紹，與Hp定植有關(guān)的致病因子包括螺旋狀鞭毛和尿素酶。螺旋狀的鞭毛可以使Hp快速運動；尿素酶可以分解尿素產(chǎn)生氨，可以抵御胃酸。Hp在胃黏膜上皮細胞表面定植后，它的毒素可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)，也可以激活免疫反應(yīng)，造成胃黏膜的炎癥和損傷，從而發(fā)生慢性活動性胃炎。

Hp感染結(jié)局是多因素共同作用的結(jié)果。由于其菌株的毒力存在差異，個體的遺傳易感性也存在差異，環(huán)境因素的作用也存在差異，Hp感染后發(fā)生慢性活動性胃炎這一基礎(chǔ)病變，在一些高毒力菌株感染、易感個體和環(huán)境因素的作用下，一些個體可以發(fā)生較為嚴重的疾病，包括消化性潰瘍以及胃癌等。