緩解率：雙重療法試驗(yàn)的客觀緩解率（ORR）為26%（95%CI，15.3%-40.3%），均為部分緩解率（n=14）。51%的患者病情穩(wěn)定（n=27），17%的患者病情進(jìn)展（n=9）。中位緩解持續(xù)時間為4.7個月（95%CI，2.83–不可評估），疾病控制率為77%（95%CI，63.8%-87.7%）。

根據(jù)研究者的評估，中位隨訪時間為6.9個月時，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.1個月（95%CI，4.0-22.8）；中位隨訪時間為7.5個月時，中位總生存期（OS）為12.9個月（95%CI，6.2-17.0）。

“在抗PD-1/PD-L1抗體的復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者中，替雷利珠單抗與司曲替尼聯(lián)合療法通常耐受性良好，安全性和耐受性可控。”澳大利亞布里斯班Icon癌癥中心的首席研究作者Jeffrey C.Goh在對數(shù)據(jù)的介紹中說。“這項(xiàng)1b期試驗(yàn)的結(jié)果支持替雷利珠單抗聯(lián)合司曲替尼作為鉑耐藥卵巢癌患者的潛在治療選擇，并需要進(jìn)一步研究?！?/span>

Goh表示，卵巢癌患者的一線護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是鉑類化療聯(lián)用或不聯(lián)用貝伐珠單抗（bevacizumab，Avastin）。然而，病情復(fù)發(fā)較為頻繁，幾乎所有的患者將對鉑為基礎(chǔ)的治療產(chǎn)生難治性或耐藥性。

一些早期1/2期試驗(yàn)的結(jié)果表明，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療重度卵巢癌患者的療效有限。Goh表示，這些患者的ORR估計(jì)值在10%到15%之間。

替雷利珠單抗是一種人源化的抗PD-1單克隆抗體，旨在減少巨噬細(xì)胞Fcγ受體的結(jié)合，消除抗體依賴性吞噬作用，從而免疫細(xì)胞不會對正常淋巴細(xì)胞進(jìn)行攻擊。

司曲替尼是一種口服光譜選擇性TKI，旨在靶向VEGFR/KIT中的TAM和分裂家族受體激酶。抑制這些受體有助于減少髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，增加M1/M2極化巨噬細(xì)胞的比率，可以克服免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。

在1b期試驗(yàn)中，研究人員假設(shè)PD-1抑制劑和TKI聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤成分可增強(qiáng)抗腫瘤活性。

該項(xiàng)多組試驗(yàn)已對幾種實(shí)體瘤適應(yīng)癥進(jìn)行研究。該試驗(yàn)的A組和B組分別檢測了雙重療法對復(fù)發(fā)性或難治性或未受PD-1/PD-L1抑制的非鱗狀細(xì)胞性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效。C組將包括對PD-1/PD-L1抑制有復(fù)發(fā)/難治性的腎細(xì)胞癌（RCC）患者，而D組將包括既往無系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性或晚期RCC的中國患者。

此外，F(xiàn)組正在研究PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的療效。G組包括對PD-1/PD-L1藥物復(fù)發(fā)性或難治性的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者；H組包括患有初治PD-L1陽性轉(zhuǎn)移疾病的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者；I組包括患有初治PD-L1陽性轉(zhuǎn)移疾病的鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者。

在會議上，Goh分享了關(guān)于E組中使用該聯(lián)合療法的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該組患者由復(fù)發(fā)性鉑類耐藥卵巢癌患者組成，這些患者對PD-1/PD-L1抑制劑無效。

試驗(yàn)對象：要入選試驗(yàn)，患者須年滿18歲，有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期或轉(zhuǎn)移性不可切除性的實(shí)體瘤，ECOG體力狀況為0或1，器官功能良好。特別是對于E組，患者不能患有鉑類難治性疾病，也不能之前接觸過PD-1/PD-L1藥物。

試驗(yàn)方案：受試者接受靜脈注射替雷利珠單抗，劑量為每3周200 mg，加上口服司曲替尼，劑量為120 mg，每日一次。治療一直持續(xù)到疾病進(jìn)展、不能耐受的毒性、死亡、患者撤回同意書或試驗(yàn)終止。

主要終點(diǎn)是安全性和耐受性，而抗腫瘤活性是次要終點(diǎn)。其他探索性目標(biāo)包括藥代動力學(xué)和免疫原性、潛在藥效生物標(biāo)志物和PD-L1表達(dá)的回顧性分析。

截至2020年10月13日，共有60名患者被納入到E組，其中有13名仍在雙重療法組。該患者人群的中位隨訪時間為6.0個月（范圍0.2-23.4）。

中位年齡為64歲（范圍26-80歲），大多數(shù)患者（80%）為白人，57%的患者的ECOG體力狀況為1。73%的患者原發(fā)腫瘤位于卵巢，12%的患者原發(fā)腫瘤位于輸卵管，8%的患者原發(fā)腫瘤位于腹膜，7%的患者原發(fā)腫瘤位于其他部位。大多數(shù)（95%）患者有漿液性組織學(xué)，其余患者有粘液性（2%）、子宮內(nèi)膜樣（2%）或透明細(xì)胞（2%）疾病。

此外，患者接受先前方案的中位次數(shù)為4（范圍1-11）。既往系統(tǒng)治療類型為轉(zhuǎn)移性（83%），輔助性（67%），新輔助性（35%），局部晚期（18%），轉(zhuǎn)移性和局部晚期（10%）。35%的患者曾接受過貝伐珠單抗治療。

關(guān)于基線檢查時的PD-L1表達(dá)，33%的患者腫瘤細(xì)胞表達(dá)為1%以上，48%的患者表達(dá)低于1%，19%的患者信息不明確。43%的患者PD-L1免疫細(xì)胞表達(dá)為10%以上，38%的患者PD-L1免疫細(xì)胞表達(dá)低于10%；19%的患者信息不明確。

在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)為1%以上（高PD-L1）的患者中，中位PFS為4.1個月，而在腫瘤細(xì)胞表達(dá)低于1%（低PD-L1）的患者中，中位PFS為4.2個月。高PD-L1組和低PD-L1組的中位OS分別為14.6個月和11.8個月。Goh說：“兩組之間沒有觀察到明顯的差異，但數(shù)量相當(dāng)少，隨訪尚不成熟。”

在免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)為1%以上（高PD-L1）和免疫細(xì)胞表達(dá)低于1%（低PD-L1）的患者中觀察到類似的結(jié)果，中位PFS分別為4.1個月和4.2個月。高PD-L1組的中位OS為14.6個月，低PD-L1組為6.9個月。

“由于每個亞組樣本量小，PD-L1表達(dá)與臨床療效之間的關(guān)聯(lián)并不清晰，”Goh指出?！叭欢?，PD-L1免疫細(xì)胞表達(dá)超過10%的患者的OS有延長的趨勢。有必要進(jìn)一步研究，查清這一群體的狀況?！?/span>

此外，藥效生物標(biāo)志物VEGF趨化因子血清IP-10在治療后升高。Goh解釋說，治療后，在第1周期的2天和第3天觀察到VEGF增加，證實(shí)了司曲替尼的抗血管生成特性。IP-10參與將免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)窖装Y部位并介導(dǎo)腫瘤消退，在接受doublet治療后發(fā)現(xiàn)IP-10增加。

97%的患者使用替雷利珠單抗和司曲替尼至少出現(xiàn)1次治療相關(guān)不良反應(yīng)（TEAE），68%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重程度為3級以上的不良反應(yīng)。70%的患者有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

安全性：此外，Goh表示，4例患者發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡，其中包括2例呼吸困難、呼吸衰竭和惡性胃腸道梗阻。然而，這些不良反應(yīng)均未被確定與試驗(yàn)治療有關(guān)。

15%的患者發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致停止使用替雷利珠單抗，其中12%的患者與藥物有關(guān)，23%的患者出現(xiàn)毒性導(dǎo)致停藥，其中20%的患者與治療有關(guān)。

替雷利珠單抗治療的中位持續(xù)時間為18周（范圍3-103），而司曲替尼治療的中位持續(xù)時間為15周（范圍3-103）。替雷利珠單抗和司曲替尼的中位劑量強(qiáng)度分別為94%和69%。43%的患者的替雷利珠單抗劑量延遲，2%的患者需要中斷劑量。83%的患者需要停止使用司曲替尼，50%的患者需要減少劑量。

最常見的不良反應(yīng)是腹瀉（67%），其次是惡心（57%），疲勞（48%）和高血壓（40%）。最常出現(xiàn)的3級以上級別的不良反應(yīng)是高血壓和腹痛，這些毒性的發(fā)生率分別為18%和12%。

參考文獻(xiàn)：

https://www./view/tislelizumab-doublet-demonstrate-early-efficacy-and-safety-in-platinum-resistant-epithelial-ovarian-cancer