Arthritis & Rheumatology

IF：9.586

瑞典學(xué)者開展了一項(xiàng)全國范圍內(nèi)的注冊研究，對比了生物制劑+甲氨蝶呤（MTX）療法和三聯(lián)療法（MTX+柳氮磺吡啶+羥氯喹/氯喹）在真實(shí)世界中治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的療效（主要關(guān)注持續(xù)緩解）。該研究共納入了1502例患者，在MTX單藥治療失敗后，1155例接受生物制劑+MTX治療，347例接受三聯(lián)治療。

對于所有開始治療的患者，治療2年時(shí)，生物制劑治療相對于三聯(lián)治療取得短期持續(xù)緩解（DAS28＜2.6持續(xù)6個(gè)月及以上）和長期持續(xù)緩解（DAS28＜2.6持續(xù)24個(gè)月及以上）的校正OR分別為1.92和1.62。而對于持續(xù)接受治療的患者，經(jīng)傾向評分校正回歸分析后，治療2年時(shí)，生物制劑治療相對于三聯(lián)治療取得短期持續(xù)緩解和長期持續(xù)緩解的校正OR分別為0.85和0.76。另外，在隨訪期間任意時(shí)刻的生存分析（無論是否繼續(xù)治療）顯示，生物制劑治療相對于三聯(lián)治療取得短期持續(xù)緩解和長期持續(xù)緩解的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.15和1.09。

在所有開始生物制劑或三聯(lián)治療的患者中，生物制劑對于維持治療和取得持續(xù)緩解更為有效。但在持續(xù)接受治療的患者中以及在隨訪期間任意時(shí)間（無論是否持續(xù)治療）的分析顯示，兩種療法取得持續(xù)緩解的可能性相似。這說明：盡管生物制劑治療有更大機(jī)會(huì)取得持續(xù)緩解，但對于部分RA患者，三聯(lián)治療可能仍然可作為生物治療的替代方法，不會(huì)減少將來獲得持續(xù)緩解的機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn)：K?llmark H, Einarsson JT, Nilsson J? et al. Sustained Remission in Patients with Rheumatoid Arthritis on Triple Therapy Compared to Biological Therapy - a Swedish Nationwide Register Study. Arthritis Rheumatol. 2021 Mar 7. doi: 10.1002/art.41720.

Rheumatology

IF：5.606

研究者在6個(gè)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中檢索了1998年1月至2020年3月的所有英文文獻(xiàn)，納入其中涉及到難治性（refractory disease）或無應(yīng)答（non-response）RA/多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（PolyJIA）定義，并且描述了清晰組分的文章并加以分析。

共有646項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中581項(xiàng)使用“無應(yīng)答”，65項(xiàng)使用了“難治性疾病”的定義或描述。“無應(yīng)答”研究中用來下定義的組分達(dá)39個(gè)，包括各種疾病活動(dòng)度測量，強(qiáng)調(diào)在使用≥1 種生物類DMARD治療后疾病活動(dòng)和癥狀的持續(xù)。從明確定義“難治性疾病”的論文中可確定41個(gè)組分，分屬三個(gè)關(guān)鍵主題：①對作用機(jī)制不同的多種藥物耐藥，通常≥2種 生物制劑；②癥狀和疾病活動(dòng)的持續(xù)性；（iii）其他危險(xiǎn)因素。最常用的術(shù)語是“難治性”（80%），而只有16.9%的人明確報(bào)告了這個(gè)定義產(chǎn)生的來龍去脈（例如臨床經(jīng)驗(yàn)或統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)方法）。

參考文獻(xiàn)：Chaplin H, Carpenter L, Raz A, et al. Summarising current Refractory Disease definitions in Rheumatoid Arthritis and Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis: Systematic review. Rheumatology (Oxford). 2021 Mar 12:keab237. doi: 10.1093/rheumatology/keab237.

Frontier in Immunology

IF：5.085

間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cell，MSC）具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和再生的特性，作為一種細(xì)胞療法，已經(jīng)應(yīng)用了幾十年。大家對該方法治療關(guān)節(jié)炎性疾病同樣給予了厚望，也投入了大量的經(jīng)歷。這篇綜述總結(jié)了MSC治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）和RA的臨床研究進(jìn)展。在OA中的研究顯示出積極的臨床結(jié)果，該方法能改善關(guān)節(jié)功能、減輕疼痛和提高生活質(zhì)量。在RA中的研究也展現(xiàn)出樂觀的前景。多數(shù)研究得到了積極的結(jié)果且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，這證明MSC有可能會(huì)是治療關(guān)節(jié)炎的有用武器。然而，還需要進(jìn)一步的研究來探索該方法在臨床環(huán)境中的適用性。

參考文獻(xiàn)：Hwang JJ, Rim YA, Nam Y, et al. Recent Developments in Clinical Applications of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis. Front Immunol. 2021 Mar 8;12:631291. doi: 10.3389/fimmu.2021.631291.

Rheumatology and Therapy

IF：3.615

Peficitinib為一種泛JAK抑制劑，日本、韓國和我國臺(tái)灣學(xué)者聯(lián)合開展研究，評估其在亞洲RA患者中的安全性、耐受性和療效。本次報(bào)告了既往III期試驗(yàn)的長期擴(kuò)展研究（LTE）最終分析結(jié)果。

共有843例患者接受Peficitinib治療平均32.0個(gè)月（最長85.2個(gè)月），多數(shù)患者（64.4%）的最大劑量為100 mg/d?；€（LTE開始）時(shí)的ACR20、ACR50、ACR70分別為71.6%、52.1%和34.7%，到治療結(jié)束時(shí)則分別為78.7%、63.3%和44.1%，應(yīng)答維持。同時(shí)可觀察到ACR和DAS28-CRP中各個(gè)指標(biāo)的持續(xù)改善。

安全性方面，94.4%的患者出現(xiàn)治療期間發(fā)生的不良事件（TEAE），多數(shù)為1/2級。最常見的TEAE為鼻咽炎（47.0%）和帶狀皰疹（17.3%）。16.6%的患者發(fā)生了導(dǎo)致永久停藥的藥物相關(guān)TEAE，嚴(yán)重感染、帶狀皰疹相關(guān)疾病和惡性腫瘤的發(fā)生率分別為2.7/百人年、7.3/百人年和1.2/百人年。不過，研究期間發(fā)生了兩例死亡病例，死因分別為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和肺炎，分別為認(rèn)為“多半”和“可能”與試驗(yàn)藥物有關(guān)。

參考文獻(xiàn)：Takeuchi T, Tanaka Y, Tanaka S, et al. Safety and Effectiveness of Peficitinib (ASP015K) in Patients with Rheumatoid Arthritis: Final Results (32 Months of Mean Peficitinib Treatment) From a Long-Term, Open-Label Extension Study in Japan, Korea, and Taiwan. Rheumatol Ther. 2021 Mar;8(1):425-442. doi: 10.1007/s40744-021-00280-5.

Nature Reviews Rheumatology

IF：16.625

RA是一種以侵犯關(guān)節(jié)為主的慢性自身免疫性炎性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有一種假說認(rèn)為，RA起源于黏膜部位，是由于黏膜免疫系統(tǒng)和局部異常的微生物群相互作用所致，隨后轉(zhuǎn)移到滑膜關(guān)節(jié)。

在這篇綜述中，作者總結(jié)了腸-關(guān)節(jié)軸與RA的幾個(gè)要點(diǎn)：①臨床前RA和確診RA患者的肺部、口腔和腸道微生物菌群組成發(fā)生了改變，提示黏膜菌群失調(diào)在RA的發(fā)展和持續(xù)中發(fā)揮了作用。來自RA小鼠模型的數(shù)據(jù)和對疾病臨床前期的研究也支持這樣的假設(shè)，即微生物群的改變早于疾病的發(fā)生。②某些RA患者出現(xiàn)亞臨床腸道炎癥，并與腸道通透性改變有關(guān)。③連蛋白家族肽是RA腸道通透性改變的介質(zhì)，抑制它們可改善模型小鼠的關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重性。④菌群失調(diào)和腸道通透性改變可導(dǎo)致先天免疫細(xì)胞長期激活。⑤先天免疫細(xì)胞從腸道到外周關(guān)節(jié)的再循環(huán)，至少可以接受部分RA患者的慢性炎癥過程。⑥D(zhuǎn)MARDs可改變RA患者的腸道微生物組成，提示調(diào)節(jié)腸道菌群和（或）腸道屏障功能可能有助于預(yù)防或治療RA。但是，上述腸道菌群的改變究竟是在全身炎癥過程中腸道參與其中的特定結(jié)果，還是代表疾病的特定部位，仍有待探索。

參考文獻(xiàn)：Zaiss MM, Joyce Wu HJ, Mauro D, et al. The gut-joint axis in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2021 Apr;17(4):224-237. doi: 10.1038/s41584-021-00585-3.

Annals of the Rheumatic Disease

IF：16.102

在RA中，破骨細(xì)胞（OC）的生成增強(qiáng)導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，腫瘤壞死因子（TNF）是眾所周知的促破骨細(xì)胞生成因子，能指導(dǎo)人外周血中不同的OC前體細(xì)胞的分化。出生后，OC的分化和骨骼健康與循環(huán)中的髓系前體細(xì)胞有密切的關(guān)系。這項(xiàng)研究中，研究者分析了髓系前體細(xì)胞融合和OC正常發(fā)育所必需的核因子-κ配體受體激動(dòng)劑（RANK-L）與TNF之間的相互作用。

結(jié)果顯示，TNF是CD14+單核細(xì)胞（MO）向OCs分化的重要調(diào)節(jié)因子，可以抑制破骨細(xì)胞生成，促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)育。而CD14-CD16-CD11c+髓系OC前體細(xì)胞不受這種負(fù)調(diào)控，這是一個(gè)既往未曾發(fā)現(xiàn)的全新細(xì)胞亞群。在健康人的CD14+MOs中，TNF通過TNFR1-IKKβ依賴性途徑驅(qū)動(dòng)RANK啟動(dòng)子的表觀遺傳修飾，阻止破骨細(xì)胞生成。而在部分RA患者中，CD14+MOs的表觀遺傳狀態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致TNF介導(dǎo)的OC穩(wěn)態(tài)失調(diào)。這項(xiàng)研究從根本上重新定義了RNAK-L與TNF的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了非MO的OC前體細(xì)胞，這群細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)特征使得不受TNF介導(dǎo)的信號調(diào)節(jié)。

參考文獻(xiàn)：Ansalone C, Cole J, Chilaka S, et al. TNF is a homoeostatic regulator of distinct epigenetically primed human osteoclast precursors. Ann Rheum Dis. 2021 Mar 10: annrheumdis-2020-219262. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219262.

The Journal of Clinical Investigation

IF：11.864

由破骨細(xì)胞造成的骨吸收可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷以及關(guān)節(jié)周圍和全身性的骨丟失。關(guān)節(jié)周圍骨丟失是RA最早期的表現(xiàn)之一，通常早于臨床癥狀出現(xiàn)，其機(jī)制尚不清楚?；こ衫w維細(xì)胞表達(dá)的NF-κB配體受體激活劑（RANKL）可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞過度生成，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)糜爛，而淋巴細(xì)胞表達(dá)的RANKL在各種骨損傷中起何作用既往并不清楚，而本研究發(fā)現(xiàn)，漿細(xì)胞RANKL在關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)周圍骨丟失中有著重要作用。

研究中，研究者發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎小鼠的骨髓中表達(dá)RANKL的漿細(xì)胞數(shù)量增加，這些細(xì)胞在體外能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成。對B系細(xì)胞的RANKL行基因消融可改善自身免疫性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)周圍骨丟失，但不能改善關(guān)節(jié)侵蝕或全身骨丟失。另一方面，研究者發(fā)現(xiàn)確鑿的證據(jù)證實(shí)，在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，滑膜成纖維細(xì)胞的RANKL是關(guān)節(jié)侵蝕的重要推手。

參考文獻(xiàn)：Komatsu N, Win S, Yan M, et al. Plasma cells promote osteoclastogenesis and periarticular bone loss in autoimmune arthritis. J Clin Invest. 2021 Mar 15;131(6):e143060. doi: 10.1172/JCI143060.