2019-2020年隨著新冠疫情的爆發(fā)，人們意識到需要重新思考如何處理好微生物與人類的關系，又將大家對腸道菌群和病毒等微生物的關注度有所提高。

隨著對慢病的深入研究，腸道菌群的重要性將會越來越凸顯出來。但同時，圍繞腸道菌群的爭議也時常出現(xiàn)。

由此，《科技導報》新媒體就此問題專訪了北京中醫(yī)藥大學生命科學學院研究員張成崗，本文對他的觀點進行了梳理。

腸道菌群微生態(tài)同免疫力息息相關

一方面，腸道菌群有食物消化和營養(yǎng)吸收的作用；另一方面，腸道菌群能夠刺激免疫系統(tǒng)，幫助人體形成良好的免疫防御機制，表現(xiàn)為免疫力的增強和提升，對病毒感染具有抵抗力，同時對病原菌也能夠形成抵抗力。

胎兒出生后，在人體與腸道菌群終生共生的過程中，有益于健康的腸道菌群不僅能夠刺激人體免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育，而且也被人體免疫系統(tǒng)正確識別為“好的菌群”，這些菌群與人體胃腸道黏膜擁有良好的共生狀態(tài)，互惠互利、合作共贏。

而其他導致人體生病的微生物則被人體免疫系統(tǒng)識別為“壞的菌群”，會被免疫系統(tǒng)攻擊和清除。

嬰兒的腸道菌群生長可以分為三個階段 來源：Nature

擬桿菌門（Bacteroidetes）及厚壁菌門（Firmicutes）是人類腸道內(nèi)的優(yōu)勢有益菌。

存在于脆弱擬桿菌等腸道共生菌外膜上的部分分子，可有效刺激駐留在結腸壁上的免疫細胞，通過啟動免疫保護信號級聯(lián)機制，激活免疫保護信號通路，誘導結腸中的免疫細胞釋放干擾素-β（IFN-β），干擾病毒RNA或DNA復制而抑制病毒生長，從而保護機體免受病毒感染，同時還能刺激免疫細胞并增強其殺傷力，誘導已感染病毒的細胞的自我毀滅。

擬桿菌屬的多種細菌均可啟動類似的免疫級聯(lián)反應，發(fā)揮保護人體健康的作用。

脆弱擬桿菌的外膜表面的PSA分子可以誘導IFN-β的分泌 來源：Cell

良好的腸道菌群微生態(tài)能夠促進人體具有和維持良好的免疫力，形成有效的免疫防御機制，抵御病毒感染，保護人體健康。

而濫用抗生素則往往會導致好菌群和壞菌群都被破壞，從而嚴重影響腸道菌群微生態(tài)的平衡狀態(tài)，進而影響人體免疫力，導致免疫力下降，抵抗力變差，容易生病如過敏等。

腸道菌群影響新冠癥狀

正如前文所說，有大量研究表明腸道微生物在調(diào)節(jié)機體免疫中發(fā)揮著重要作用，腸道菌群的變化與局部和全身炎癥密切相關，而COVID-19患者的典型臨床表現(xiàn)就是肺炎和細胞因子風暴。

同時，有研究證實患者往往存在胃腸道癥狀和腸道菌群失調(diào)的情況，且在重癥患者的糞便樣本中能夠檢測到新冠病毒的RNA。

用于預測重癥新冠肺炎的血液蛋白組生物標志物風險評分（PRS） 來源：medRxiv

2021年初，在香港中文大學的研究人員發(fā)表于《消化道》（Gut）的論文中發(fā)現(xiàn)，腸道中細菌的種類和數(shù)量可能會影響COVID-19的嚴重程度以及免疫系統(tǒng)對感染的反應程度，微生物組組成的失衡可能與患者持續(xù)的炎癥癥狀有關。

通過對糞便樣本分析發(fā)現(xiàn)，不論是否接受過包括抗生素在內(nèi)的藥物治療，COVID-19患者同非COVID-19受試者的腸道微生物組之間都存在顯著差異，說明腸道菌群可能會影響免疫系統(tǒng)對新冠病毒感染的反應，甚至影響疾病的嚴重程度和結果。

換言之，失調(diào)、紊亂的腸道菌群可能會導致患者在感染新冠病毒以后，持續(xù)引發(fā)免疫相關的健康問題。

COVID-19與非COVID-19受試者之間腸道菌群的組成差異 來源：Gut

2020年2月4日，在國家衛(wèi)健委與國家中醫(yī)藥管理局公布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中指出“可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)平衡，預防繼發(fā)細菌感染”。

來源：國家衛(wèi)生健康委員會官方微信“健康中國”

微生態(tài)制劑是利用對宿主有益的正常微生物或其促進物質(zhì)制備而成，具有維持或調(diào)整微生態(tài)平衡、防治疾病和增進宿主健康的作用，目前多項研究均肯定了微生態(tài)制劑在臨床不同領域的應用。目前臨床使用最為廣泛的微生態(tài)制劑是各類益生菌。

李蘭娟院士在“四抗二平衡”（抗病毒、抗低氧血癥、抗休克、抗繼發(fā)感染，以及維持水電解質(zhì)平衡、微生態(tài)平衡）的治療建議中，也明確指出了應用微生態(tài)制劑讓腸道菌群保持平衡在提高患者的免疫力、預防二次感染中的重要性。

維持和確保腸道菌群的健康狀態(tài)，對于疫情防控以及治療新冠患者具有重要意義，對于今后其他傳染病的防控有促進作用，尤其是當腸道菌群中以有益菌為主、通過占位效應保護胃腸道黏膜之后，病原微生物引發(fā)傳染病的風險就能夠有所降低。

需要強調(diào)的是，盡管已有較多證據(jù)表明微生態(tài)制劑可以幫助COVID-19患者（特別是重癥患者）預防繼發(fā)感染、調(diào)節(jié)菌群紊亂、提高免疫功能，但至今尚不清楚微生態(tài)制劑是否對新型冠狀病毒有直接作用。

另類卻管用的糞菌移植

糞菌移植（Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）為潰瘍性結腸炎、代謝綜合征、免疫疾病、精神疾病等的治療提供了雖然有些另類、然而卻管用的選擇，目前已用于肝性腦病、難治性移植物抗宿主病、慢性功能性便秘和腸易激綜合征等的治療。

FMT治療的原理和“播種”類似，直接使用健康人群的腸道菌群作為供體，提供給受體患者的腸道，用于糾正患者腸道菌群的失調(diào)紊亂，發(fā)揮對疾病的治療作用。

具體操作通常有三種路徑：將供體糞菌（菌液形式）通過腸鏡導入到小腸的末端；經(jīng)過上消化道到達到空腸營養(yǎng)管或經(jīng)鼻空腸管導入患者十二指腸或更遠處的小腸；灌腸。目前也有很多公司在嘗試做糞菌膠囊。

2019年曾經(jīng)出現(xiàn)過，由于FMT而導致患者死亡的事故，因此美國FDA對此類應用叫停，要求FMT實施機構增加對供體菌群的質(zhì)量控制，以免出現(xiàn)向免疫力低下的患者使用糞菌移植后出現(xiàn)菌血癥甚至死亡的嚴重問題。

所以，盡管FMT有一定的成效，但尚未開展廣泛的臨床應用。

一般來說，需要進行FMT手術的患者，身體狀況本身就已經(jīng)出現(xiàn)問題，包括免疫力不足、抵抗力下降等。

此時，即便向其提供菌群的供體人員自身擁有正常、健康的菌群，但是給患者提供后，在患者腸道中也會和患者的固有菌群以及患者的胃腸道黏膜之間存在一個“固有菌群”與“外來菌群”相互適應的“磨合期”。

如果患者的身體狀態(tài)還可以，免疫力能夠防止“菌群大戰(zhàn)”傷及身體；否則就會出現(xiàn)“城門失火，殃及池魚”的情況，導致患者身體受到傷害。

同時，由于腸道微生態(tài)會受到生活方式、飲食習慣以及是否使用抗生素等的影響，如果要鞏固FMT的治療效果，理論上接受FMT治療的患者需要按照醫(yī)囑在生活方式和飲食習慣等方面的積極配合。

在后續(xù)研究和臨床應用中需要重點考慮的問題是：供體的糞菌并不一定適合于受體，即存在“菌型匹配”的問題。

因此，在開展臨床應用的時候，還需要做進一步研究，例如對接受FMT治療之后的患者需要進行一段時期的跟蹤評價，確保健康受益。

腸道菌群為癌癥免疫治療帶來新希望

人體具有良好、健康的免疫力是機體對抗腫瘤、提高腫瘤治療效率的關鍵。

癌癥免疫療法作為繼化療、手術治療和放療后的“第四種療法”，在近年來受到了越來越多的關注。

目前已有相當多的研究證實了腸道菌群可以通過影響免疫功能改變機體抗腫瘤能力，在腫瘤的免疫治療中發(fā)揮著重要作用。

登上Science封面的“腸道菌群與癌癥” 來源：Science

與傳統(tǒng)的癌癥療法不同，免疫治療通過激活或改造人體免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的固有功能，并使其成為攻擊癌細胞的有力武器，而這一過程會受到腸道菌群的影響。

不同種類的腸道菌群會產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，會通過多種分子機制、細胞機制及免疫機制，引發(fā)或調(diào)控癌癥的發(fā)生與發(fā)展。

腸道菌群對宿主免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)會影響癌癥治療過程中的免疫應答，菌群紊亂容易增加癌癥風險。

健康的腸道菌群微生態(tài)有利于提高腫瘤的免疫治療效率，而失調(diào)紊亂的腸道菌群則會弱化腫瘤的免疫治療效果，其中部分原因與失調(diào)的腸道菌群會增加人體免疫負擔，影響免疫治療效果的充分發(fā)揮。

腸道菌群有可能通過影響免疫能力，對常用的腫瘤治療策略如檢查點阻斷劑、干細胞移植、放/化療和細胞療法的療效和毒性有一定影響。

近日，美國國立癌癥研究所和匹茲堡大學希爾曼癌癥中心合作發(fā)表于《科學》（Science）的研究，為基于腸道菌群的癌癥治療帶來了新的希望。

在該研究中，研究人員招募了對抗PD-1單藥、聯(lián)合抗CTLA-4或其他研究藥物的治療均無應答的黑色素瘤患者，對他們進行糞菌移植（FMT）聯(lián)合抗PD-1免疫治療，然后跟蹤臨床和免疫結果。

結果發(fā)現(xiàn)，通過改變腸道微生物組，可以使對免疫療法無應答的晚期黑色素瘤患者轉變?yōu)閼鹫?，對相關的藥物產(chǎn)生反應。

糞菌移植（FMT）聯(lián)合抗PD-1免疫治療晚期黑色素瘤患者的Ⅱ期臨床試驗方案 來源：Science

這項研究表明，FMT或許可以改善對免疫療法不敏感的晚期癌癥患者的治療預后，但仍需要進行更多的研究，以確定在此過程中發(fā)揮作用的特定微生物，以及其中的生物學機制。

鑒于腸道菌群與人體健康的密切相關性，使用適合于自身的腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑（如益生元、益生菌、合生元、后生元等）和膳食干預等方法，改善腸道微生態(tài)，對提高免疫力、提高癌癥治療效率具有促進作用。

此外，在確實需要的情況下，也可在醫(yī)生指導下使用糞菌移植等手段提高抗癌療效。

理性認識腸道菌群研究熱潮

由于腸道菌群背后往往夾雜著商業(yè)因素等原因，加之其中也有不少的新知識與此前人們的認知不一致，也很容易引起爭議，因此需要科學、理性、客觀、謹慎看待。

應當說，在腸道菌群領域的研究中，目前尚未到成熟階段，很多新發(fā)現(xiàn)還在不斷出現(xiàn)中，在這種情況下，需要確?？茖W性和嚴謹性，有一分證據(jù)就說一分話，不可夸大，即便是某種與腸道微生態(tài)有關的療法對于這個人適用，也不可隨意地推廣到給所有人適用，因為科學研究本身是有邊界的。

對此，中科院微生物所王軍和廈門大學馬永慧等聯(lián)合提出的關于腸道菌群研究的7大事實和5大倡議，值得大家借鑒、參考：

（1）腸道微生物組是科學研究的前沿，其基礎研究及應用轉化在全球不斷發(fā)展；

（2）腸道微生物組參與健康和疾病的發(fā)生，但腸道菌群失調(diào)只是疾病的一個因素；

（3）腸道微生物組研究仍處于起步階段，存在混亂及利益沖突，但也存在自凈和自律機制；

（4）腸道微生物組研究應遵循規(guī)范的倫理原則、避免炒作和包裝、積極披露利益沖突并提示安全風險問題、遵紀守法并堅持科學循證原則、積極參加科普教育促進公眾參與，從而有利于學界和產(chǎn)業(yè)界共同努力，促進腸道微生物組研究和產(chǎn)業(yè)轉化的健康發(fā)展。

當然，在腸道菌群十余年來的發(fā)展過程中，從火熱到理性的回歸，也不排除在目前隨著大量數(shù)據(jù)和科學線索日趨增多的情況下，有可能催生形成新的科學假說和理論，或許有可能成為醫(yī)學突破前夜的火花，促進人類通過更好地調(diào)控腸道菌群而走向健康的新紀元。

腸道菌群今后研究重點

近年來國內(nèi)外實施的一系列微生物組學計劃，已經(jīng)為腸道菌群領域的發(fā)展提供了科學、可靠的數(shù)據(jù)和土壤，預期相關研究重點如下：

（1）構建不同慢病和腸道菌群之間的關聯(lián)數(shù)據(jù)庫，促進慢病與菌群相關性、甚至因果性證據(jù)的進一步積累，促進人們對慢病發(fā)生、發(fā)展的深刻理解；

（2）研究針對腸道菌群進行調(diào)控的新技術、新方法、新產(chǎn)品，提高慢病防控效率；

（3）結合腸道菌群微生態(tài)，深入開展中醫(yī)藥研究，促進中醫(yī)生命科學和中西醫(yī)結合的研究與發(fā)展；

（4）發(fā)展腸道菌群微生態(tài)的解析技術，不僅在微生物基因組DNA序列組裝等方面取得進步，而且還需要從微生態(tài)這一群體水平開展從結構到功能的深入研究；

（5）發(fā)展腸道菌群的檢測技術即針對腸道菌群的健康體檢技術，建立起可用于評價腸道菌群是否處于健康狀態(tài)、亞健康狀態(tài)、失調(diào)紊亂狀態(tài)甚至致病狀態(tài)的理論、方法和技術；

（6）構建通過醫(yī)學檢測評估、可用于糞菌移植的“糞菌銀行”“糞菌（生物）樣本庫”，為臨床上開展糞菌移植、提高患者慢病治療效率提供可靠的供體菌群；

（7）從腸道菌群“生態(tài)鏈”的角度出發(fā)，深入研究腸道菌群與動物、植物、菌群、噬菌體等的相互作用關系，有可能對生命起源與進化提供新的啟發(fā)；

（8）鼓勵腸道菌群相關領域科技工作者在科學、合理、客觀、可靠的研究過程中提出新假說、新模型、新理論，并進行科學研究和實踐論證。

背景介紹：腸道菌群熱點研究領域

近年來關于腸道菌群的研究，已經(jīng)持續(xù)成為醫(yī)學領域中的研究熱點，學界已發(fā)現(xiàn)眾多疾病與腸道菌群密切相關。

（1）腸道菌群與肥胖

如果你的腸道中含有容易導致肥胖的菌群，就很難減重，因為此類菌群很容易促進食物分解消化和營養(yǎng)吸收而導致肥胖，當然此過程也與此類菌群容易刺激和促進人體的攝食欲望密切相關。

如果把胖人的腸道菌群移植給無菌動物，無菌動物也能夠快速長胖。相反，如果移植的是瘦人的腸道菌群，那么，接受了菌群移植的動物也會比較瘦。

（2）腸道菌群與免疫

免疫力良好的人群往往具有正常、健康的腸道菌群微生態(tài)，而免疫力不足的人群，其腸道菌群微生態(tài)往往各有各的問題。

濫用抗生素往往會導致好菌群和壞菌群都被破壞，從而嚴重影響腸道菌群微生態(tài)的平衡狀態(tài)，進而影響人體免疫力。在人體的免疫保護方面，如何維護好腸道菌群微生態(tài)的平衡，已成為重要的研究內(nèi)容。

（3）腸道菌群與長壽

近年來開展的針對長壽老人的研究發(fā)現(xiàn)，其腸道菌群具有不一樣的組成部分，如王芳等報道在百歲老人飲食結構中不僅粗雜糧所占的比例高，而且體內(nèi)的腸道菌群中有益菌的數(shù)量也很高，為后續(xù)通過向受體人體提供與長壽密切相關的腸道菌群而促進健康長壽，提供了參考依據(jù)。

（4）腸道菌群與運動

腸道菌群與運動的關系也被關注，在相關研究和文獻綜述中也已經(jīng)能夠看到，如有學者發(fā)現(xiàn)，運動員與普通人之間的腸道菌群有很大差異，而且這種差異與運動能力密切相關。華中科大寧康等也發(fā)現(xiàn)運動員的腸道菌群組成及功能與其體能表現(xiàn)相關。

（4）腸道菌群與中醫(yī)藥

目前有不少研究報道，部分口服的中藥是通過作用于腸道菌群之后，生成代謝產(chǎn)物而發(fā)揮治病作用的，而并不一定是直接作用于人體。

此外中醫(yī)所說的脾胃不和、胃脹胃痛、胃炎腸炎等，也多與胃腸道菌群失調(diào)有關，目前也是學界的研究熱點。

（5）腸道菌群與老年性癡呆（AD）

在腸道菌群失調(diào)的情況下，有害菌會代謝產(chǎn)生一些有害物質(zhì)，破壞腸道粘膜和免疫系統(tǒng)，引起腸道和血腦屏障通透性增加，會刺激促炎性輔助細胞的分化和增殖，進而通過“腸-腦-軸”等影響人體大腦，誘發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，增加神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風險。

（6）腸道菌群與心理、精神疾病

2013年發(fā)表于Cell的一項研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過生成具有神經(jīng)活性的代謝產(chǎn)物而調(diào)控小鼠的行為，提示腸-腦相互作用是自閉癥發(fā)病和治療的關鍵環(huán)節(jié)之一。

臨床上也觀察到部分自閉癥患者有大量使用抗生素的歷史，對腸道菌群破壞很大，患者的生活方式和飲食習慣也往往不健康。

（7）糞菌移植

糞菌移植也稱糞便微生物移植，或稱糞便移植，是一種通過灌腸、胃喉、或口服膠囊等途徑，將健康捐贈者糞便菌群轉移到患者體內(nèi)，幫助患者恢復腸道菌落平衡，達到治療目的的醫(yī)學療法，近年來得到了快速發(fā)展。

有不少研究證實，糞便移植有助于治療受艱難梭菌感染的病人，同時該療法也被應用于自身免疫疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，但該技術仍更多處于科研或臨床試驗初級階段，需要把控風險。

（8）腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑

學界發(fā)現(xiàn)可以通過向人體直接補充益生元（膳食纖維、植物多糖等）以及能夠耐受胃酸的益生菌（如使用腸溶膠囊制劑）等方式，促進腸道菌群微生態(tài)的改善，從而發(fā)揮健康促進作用。后生元是益生菌經(jīng)加工處理后的益生菌代謝物成分統(tǒng)稱，也被證明具有改善腸道菌群微生態(tài)的作用。

（9）腸道菌群與人體饑餓感

這是本實驗室近年來的研究工作，主要是發(fā)現(xiàn)人體的饑餓感可能起源于腸道菌群。我們通過大量臨床研究發(fā)現(xiàn)向腸道菌群提供其所需要的人體不吸收的食物，即可減少或消除人體饑餓感，在只飲水無需攝食的情況下可正常作息一周以上，具有良好的生理性減重效果。

（10）腸道噬菌體

腸道病毒（噬菌體）也是生活在腸道中的一個十分龐雜的微生物世界，可通過對腸道菌群產(chǎn)生作用進而影響人體。目前學界對腸道病毒的了解有限，有學者正在研發(fā)通過噬菌體針對病原微生物或有害菌進行調(diào)控的技術即噬菌體療法，有可能形成噬菌體藥物，通過抑制或殺滅有害菌，發(fā)揮對感染性疾病的治療作用。