骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種增齡相關(guān)的骨骼疾病，以低骨量、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加為特征，會(huì)導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，骨質(zhì)疏松性的發(fā)病率正在逐年增加。本文從男性和女性發(fā)生骨質(zhì)疏松的病因入手，介紹了男女不同階段的藥物治療，并探討男性和女性骨質(zhì)疏松的治療異同點(diǎn)。

大部分女性骨丟失開(kāi)始于絕經(jīng)后，其原因與雌激素缺乏和/或年齡增加相關(guān)。女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后10年內(nèi)，骨代謝處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，即在成骨細(xì)胞還未填滿被破壞的骨質(zhì)之前，破骨細(xì)胞又開(kāi)始了吞噬；進(jìn)入老年期后，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性都下降，骨代謝處于低轉(zhuǎn)換狀態(tài)，故老年女性骨質(zhì)疏松是低轉(zhuǎn)換型。年齡、體重變化、BMI、鈣和維生素D攝入、身體活動(dòng)、飲酒、骨質(zhì)疏松家族史、吸煙和妊娠次數(shù)等也可影響女性骨量減少的速度和程度。

男性峰值骨量高于女性，又由于雄激素水平的下降是“漸進(jìn)式”，而非女性雌激素的“斷崖式”下降，因此男性骨丟失的年齡遲于女性。老年男性骨質(zhì)疏松也是低轉(zhuǎn)換型，此種狀態(tài)下成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能全部下降，不僅是成骨細(xì)胞難以填滿空缺的骨質(zhì)，而且破骨細(xì)胞吞噬掉老化破損的骨質(zhì)也變得困難。

男性最常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松原因包括：性腺功能減退癥、糖皮質(zhì)激素治療、胃腸道疾病、維生素D缺乏、抗癲癇藥物治療、高鈣尿癥及酗酒。與男性低骨量相關(guān)骨折有顯著關(guān)聯(lián)的因素包括：低BMI、過(guò)量飲酒、吸煙、長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇、既往骨折史、過(guò)去1年內(nèi)跌倒史、性腺功能減退癥、腦血管意外史及糖尿病病史。

無(wú)論男性還是女性，防治骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)措施都是調(diào)整生活方式和骨健康基本補(bǔ)充劑。

調(diào)整生活方式主要包括：加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，均衡膳食，充足日照，規(guī)律運(yùn)動(dòng)，戒煙，限酒，避免過(guò)量飲用咖啡，避免過(guò)量飲用碳酸飲料，盡量避免或少用影響骨代謝的藥物。

骨健康基本補(bǔ)充劑主要包括：①鈣劑：成人每日鈣推薦攝入量為800 mg（元素鈣），50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1000~1200 mg。②維生素D：成人推薦維生素D攝入量為400 IU/d；65歲及以上老年人因缺乏日照、以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏，推薦攝入量為600 IU/d；可耐受最高攝入量為2000 IU/d；維生素D用于骨質(zhì)疏松癥防治時(shí)，劑量可為800~1200 IU/d。

有效的抗骨質(zhì)疏松癥藥物可以增加骨密度，改善骨質(zhì)量，顯著降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的適應(yīng)證主要包括：①經(jīng)骨密度檢查確診為骨質(zhì)疏松癥的患者；②已經(jīng)發(fā)生過(guò)椎體和髖部等部位脆性骨折者；③骨量減少但具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者。

如下表所示，抗骨質(zhì)疏松癥藥物按作用機(jī)制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他機(jī)制類(lèi)藥物及傳統(tǒng)中藥，下面我們將對(duì)常用的抗骨質(zhì)疏松藥物進(jìn)行梳理。

雙膦酸鹽是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。能夠抑制破骨細(xì)胞功能，從而抑制骨吸收。目前用于防治骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽主要包括阿侖膦酸鈉、唑來(lái)膦酸、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、依替膦酸二鈉和氯膦酸二鈉等，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)用于男性骨質(zhì)疏松的藥物有阿侖膦酸鈉和唑來(lái)膦酸。

雙膦酸鹽類(lèi)藥物總體安全性較好，常見(jiàn)及可能發(fā)生的副作用包括：

①胃腸道不良反應(yīng)，有活動(dòng)性胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎者、功能性食管活動(dòng)障礙者慎用。②一過(guò)性'流感樣'癥狀。③腎臟毒性，對(duì)于腎功能異常的患者，應(yīng)慎用此類(lèi)藥物或酌情減少藥物劑量，肌酐清除率＜35 mL/min的患者禁用靜脈用藥。④下頜骨壞死罕見(jiàn)，絕大多數(shù)發(fā)生于惡性腫瘤患者以及存在嚴(yán)重口腔疾病的患者。對(duì)患有嚴(yán)重口腔疾病或需要接受牙科手術(shù)的患者，不建議使用該類(lèi)藥物。伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮質(zhì)激素、免疫缺陷、吸煙等情況的患者需要復(fù)雜侵入性口腔手術(shù)時(shí)，建議暫停雙膦酸鹽治療3~6個(gè)月后，再實(shí)施口腔手術(shù)，術(shù)后3個(gè)月如無(wú)口腔特殊情況，可恢復(fù)使用雙膦酸鹽。⑤非典型股骨骨折（atypical femur fracture，AFF），常見(jiàn)于長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽患者（3年以上），這些患者一旦出現(xiàn)大腿或者腹股溝部位疼痛，應(yīng)進(jìn)行雙股骨X線攝片檢查，明確是否存在AFF。一旦發(fā)生AFF，應(yīng)立即停止使用雙膦酸鹽等抗骨吸收藥物。

甲狀旁腺素類(lèi)似物（para-thyroid hormone analogue，PTHa）是當(dāng)前促骨形成的代表性藥物，國(guó)內(nèi)已上市的有特立帕肽。間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，增加骨密度，改善骨質(zhì)量，降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

患者對(duì)特立帕肽的總體耐受性良好。臨床常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、肢體疼痛、頭痛和眩暈。特立帕肽治療時(shí)間不宜超過(guò)24個(gè)月，停藥后應(yīng)續(xù)貫使用抗骨吸收藥物治療，以維持或增加骨密度，持續(xù)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

迪諾塞麥?zhǔn)且环N核因子kappa-B受體活化因子配體（RANKL）抑制劑，能夠減少破骨細(xì)胞形成、功能和存活，從而降低骨吸收、增加骨量、改善皮質(zhì)骨或松質(zhì)骨的強(qiáng)度?，F(xiàn)已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療有較高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

絕經(jīng)激素治療類(lèi)藥物能抑制骨轉(zhuǎn)換，減少骨丟失。雌激素補(bǔ)充療法和雌、孕激素補(bǔ)充療法能減少骨丟失，降低骨質(zhì)疏松性椎體、非椎體及髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效措施。

絕經(jīng)婦女正確使用絕經(jīng)激素治療，總體是安全的，但以下情況需要關(guān)注：

①子宮內(nèi)膜癌：有子宮的婦女長(zhǎng)期只補(bǔ)充雌激素可能增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充孕激素，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)不再增加。因此，有子宮的婦女應(yīng)用雌激素治療時(shí)必須聯(lián)合應(yīng)用孕激素。②乳腺癌：激素治療與乳腺癌的關(guān)系主要取決于孕激素及其應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)短。與合成的孕激素相比，微?；S體酮和地屈孕酮與雌二醇聯(lián)用，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更低。乳腺癌是絕經(jīng)激素治療的禁忌癥。③心血管病疾?。簾o(wú)心血管病危險(xiǎn)因素的女性，60歲以前或絕經(jīng)不到10年開(kāi)始激素治療，可能對(duì)其心血管有一定的保護(hù)作用；已有心血管損害，或60歲后再開(kāi)始激素治療，則沒(méi)有此保護(hù)作用。④血栓：絕經(jīng)激素治療輕度增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。血栓是激素治療的禁忌證。⑤體質(zhì)量增加：雌激素常規(guī)劑量沒(méi)有增加體質(zhì)量的作用。只有當(dāng)大劑量使用時(shí)才會(huì)引起水鈉潴留、體質(zhì)量增加。

總體而言，建議激素補(bǔ)充治療遵循以下原則：①明確治療的利與弊；②絕經(jīng)早期開(kāi)始用（＜60歲或絕經(jīng)10年之內(nèi)），收益更大，風(fēng)險(xiǎn)更小；③應(yīng)用最低有效劑量；④治療方案?jìng)€(gè)體化；⑤局部問(wèn)題局部治療；⑥堅(jiān)持定期隨訪和安全性監(jiān)測(cè)（尤其是乳腺和子宮）；⑦是否繼續(xù)用藥，應(yīng)根據(jù)每位婦女的特點(diǎn)，每年進(jìn)行利弊評(píng)估。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(lèi)不是雌激素，而是與雌激素受體結(jié)合后，在不同靶組織導(dǎo)致受體空間構(gòu)象發(fā)生不同改變，從而在不同組織發(fā)揮類(lèi)似或拮抗雌激素的不同生物效應(yīng)。

雷洛昔芬在骨骼與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮類(lèi)雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；而在乳腺和子宮則發(fā)揮拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宮。

雷洛昔芬藥物總體安全性良好。國(guó)外研究報(bào)告該藥輕度增加靜脈栓塞的危險(xiǎn)性，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)類(lèi)似報(bào)道。故有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者，如長(zhǎng)期臥床和久坐者禁用。對(duì)心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性的研究顯示，雷洛昔芬并不增加冠狀動(dòng)脈疾病和卒中風(fēng)險(xiǎn)。雷洛昔芬不適用于男性骨質(zhì)疏松癥患者。

對(duì)于各種原因引起性腺功能減退的女性，應(yīng)針對(duì)基礎(chǔ)病因開(kāi)展治療。如果不太可能恢復(fù)月經(jīng)，通常首選雌激素治療。絕經(jīng)前女性的抗骨質(zhì)疏松藥物治療相關(guān)臨床數(shù)據(jù)非常少，在無(wú)骨質(zhì)疏松繼發(fā)性病因的絕經(jīng)前女性中，更是幾乎沒(méi)有藥物治療有效性和安全性的數(shù)據(jù)。

絕經(jīng)后女性抗骨質(zhì)疏松藥物治療的選擇相對(duì)多，指導(dǎo)臨床醫(yī)生的數(shù)據(jù)也相對(duì)豐富。一般建議口服雙膦酸鹽作為一線治療；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，因其具有潛在的降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)作用，且對(duì)心臟病或子宮內(nèi)膜無(wú)明顯影響，也是良好的選擇之一；雌激素-孕激素治療因會(huì)增加乳腺癌、腦卒中、靜脈血栓栓塞癥及可能的冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)，不再作為絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的一線治療方案；RANKL抑制劑則可用于骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的某些特定患者的初始治療，如難以遵循口服雙膦酸鹽用藥要求或腎功能明顯受損的年長(zhǎng)患者。

若男性存在癥狀性性腺功能減退癥或有性腺功能減退癥的明確病因，且血清睪酮濃度明顯低于正常值，則通常采用睪酮治療，同時(shí)合并骨折風(fēng)險(xiǎn)高的患者，建議睪酮治療疊加藥物治療。雄激素替代治療有益于改善男性性腺功能減退癥患者的骨密度，但不推薦用于性腺功能正常者。男性骨質(zhì)疏松藥物治療相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)也較少，我國(guó)國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局目前批準(zhǔn)用于男性骨質(zhì)疏松癥的藥物包括：阿侖膦酸鈉和唑來(lái)膦酸，活性維生素D 制劑，降鈣素類(lèi)，四烯甲萘醌；歐美國(guó)家批準(zhǔn)用于男性的藥物還包括利塞膦酸鈉、RANKL抑制劑、PTHa。

文/點(diǎn)點(diǎn)

責(zé)編/Jane

參考文獻(xiàn)

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