他汀類(lèi)藥物是3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，除降脂作用外，還具有抗氧化、抗增殖、抗炎等多種作用，并能夠改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)新生血管生成。他汀類(lèi)藥物作為心血管事件的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防藥物可顯著降低心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)發(fā)病率和病死率。然而在臨床應(yīng)用過(guò)程中，他汀類(lèi)藥物可導(dǎo)致AST和ALT水平升高，但實(shí)際上，其引起肝損傷的情況比較罕見(jiàn)，轉(zhuǎn)氨酶水平升高大于3倍正常值上限的比例不足1%^[1]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明他汀類(lèi)藥物可以改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝臟功能和肝臟組織學(xué)，同時(shí)降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)^[2]。此外，還可以降低肝硬化患者發(fā)生失代償事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)^[3]。本文通過(guò)論述他汀類(lèi)藥物在慢性肝病患者中的應(yīng)用進(jìn)展，為其廣泛應(yīng)用于治療慢性肝病提供依據(jù)。

1.   他汀類(lèi)藥物對(duì)脂肪變性的影響

他汀類(lèi)藥物可通過(guò)減少低密度脂蛋白和激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體、脂肪酸β-氧化來(lái)減少肝臟脂肪變性^[4]。多個(gè)研究組通過(guò)動(dòng)物模型探討了他汀類(lèi)藥物對(duì)脂肪變性影響的相關(guān)機(jī)制。辛伐他汀可通過(guò)抑制Ras和RhoA途徑減少肝臟炎癥和纖維化。瑞舒伐他汀降低高脂高膽固醇飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠肝臟游離脂肪酸含量，同時(shí)可降低炎癥標(biāo)志物(TNFα、IL-6)水平并改善組織學(xué)炎癥。匹伐他汀是一個(gè)相對(duì)較新的他汀類(lèi)藥物，也可減輕去卵巢小鼠NASH的疾病進(jìn)展，降低趨化因子受體2、TNFα及IFNγ水平，減少肝臟炎癥^[5]。

既往擔(dān)心他汀類(lèi)藥物可能導(dǎo)致NAFLD患者肝損傷或增加肝臟脂肪生成以及肝臟低密度脂蛋白受體的表達(dá)。2018年Doumas等^[6]研究組通過(guò)對(duì)3項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)(n > 11 000) 進(jìn)行回顧，評(píng)估了他汀類(lèi)藥物在NAFLD/NASH中的作用，結(jié)果表明特定的他汀類(lèi)藥物(主要是阿托伐他汀)改善NAFLD/NASH和減少CVD的作用是肝功能正?；颊叩膬杀叮淮送?，應(yīng)用瑞舒伐他汀的NASH組患者肝臟組織學(xué)改善更顯著。Athyros等^[7]研究組也評(píng)估了他汀類(lèi)藥物治療NASH和降低高CVD風(fēng)險(xiǎn)的作用，3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(n分別為1600、1123、8864)的結(jié)果表明，應(yīng)用阿托伐他汀(80 mg/d)治療的NAFLD/NASH組患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)及超聲影像學(xué)均有所改善，且較肝臟結(jié)構(gòu)和功能正常組CVD的發(fā)病率、病死率降低了一半；與未使用他汀類(lèi)藥物的NAFLD/NASH組相比，CVD事件減少了2/3。3項(xiàng)肝臟組織學(xué)研究(n分別為20、107、356)結(jié)果表明，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物對(duì)脂肪變性、脂肪性肝炎和纖維化有保護(hù)作用^[7]。

綜上，他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用可以顯著改善NAFLD/NASH，但更為重要的是能夠明顯降低CVD的發(fā)病率和病死率，且安全有效^[7]。目前美國(guó)肝病學(xué)會(huì)關(guān)于NAFLD/NASH的指南^[8]指出，他汀類(lèi)藥物可以安全地用于治療血脂異常和預(yù)防NAFLD/NASH患者的CVD。

2.   他汀類(lèi)藥物對(duì)肝纖維化及肝硬化的影響

他汀類(lèi)藥物在慢性肝損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出了抗炎和抗纖維化的作用，其可通過(guò)干擾小G蛋白和影響下游信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用。在膽管結(jié)扎小鼠模型中，他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低血清膽汁酸水平而產(chǎn)生抗纖維化作用，且在早期表現(xiàn)得更明顯^[9]。他汀類(lèi)藥物也可能通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞中的RhoA/Rho激酶通路來(lái)改善纖維化^[10]。在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，他汀類(lèi)藥物也被證明可通過(guò)減少炎癥活動(dòng)來(lái)改善纖維化。

Kumar等^[11]的一項(xiàng)回顧性研究，納入81例應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的肝硬化患者(Child- Pugh A級(jí)占70.37%)，其中HCV、HBV、飲酒、NASH引起的肝硬化分別占22.22%、2.47%、22.22%、43.21%，平均隨訪(fǎng)36個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用能夠降低肝功能失代償?shù)陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(aHR=0.58，P=0.04)；應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的Child- Pugh A級(jí)患者的平均死亡時(shí)間較未應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(P=0.01)，但該研究并未對(duì)病因進(jìn)行分層分析。另一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣隊(duì)列研究^[12]評(píng)估了1350例肝硬化患者使用他汀類(lèi)藥物的療效，并對(duì)不同病因?qū)е碌母斡不颊哌M(jìn)行了分層分析，結(jié)果顯示他汀類(lèi)藥物可降低慢性HBV感染(aHR=0.39)和HCV感染(aHR=0.51)相關(guān)肝硬化患者失代償發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)酒精相關(guān)肝硬化患者并無(wú)保護(hù)性作用(aHR=0.69，95%CI：0.47~1.07)。另外，他汀類(lèi)藥物對(duì)病死率的影響僅表現(xiàn)在HBV感染相關(guān)肝硬化患者中(aHR=0.39)，而在HCV感染和酒精相關(guān)肝硬化患者中并無(wú)保護(hù)性作用。但是Mohanty等^[13]的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)估了他汀類(lèi)藥物在685例丙型肝炎肝硬化患者中的作用，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物患者出現(xiàn)失代償期(HR=0.55，P=0.000 7)和發(fā)生死亡(HR=0.56，P < 0.001)概率均較低，且持續(xù)作用長(zhǎng)達(dá)10年。一項(xiàng)來(lái)自意大利和芬蘭的研究^[14]納入了107例經(jīng)肝組織活檢證明存在NASH并應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用降低了肝纖維化(F2~F4)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.59，95%CI：0.34~0.98，P=0.041)。另一項(xiàng)來(lái)自意大利和法國(guó)的研究^[15]分析了346例經(jīng)肝組織活檢證實(shí)為NAFLD的患者，肝纖維化(F2~F4) 者占48%，多因素分析顯示他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用與顯著纖維化呈負(fù)相關(guān)(OR=0.47，95%CI：0.26~0.84，P=0.011)。

綜上所述，他汀類(lèi)藥物可降低NAFLD患者肝纖維化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩肝硬化患者進(jìn)展為失代償期，并可以提高生存率。但是上述研究納入肝硬化晚期患者比例較低，且他汀類(lèi)藥物對(duì)不同病因?qū)е赂斡不挠绊懡Y(jié)果并不一致，因此還需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)估他汀類(lèi)藥物在不同病因慢性肝病以及肝硬化晚期患者中的作用以及對(duì)預(yù)后的影響。

3.   他汀類(lèi)藥物對(duì)門(mén)靜脈高壓癥的影響

不同病因的肝病均有一個(gè)共同的終末階段，其特征是肝組織重構(gòu)和門(mén)靜脈高壓。肝循環(huán)阻力增加的另一個(gè)動(dòng)態(tài)因素是RhoA/Rho激酶和一氧化氮(NO)信號(hào)通路的失衡。上述通路均可能被他汀類(lèi)藥物調(diào)控。他汀類(lèi)藥物抑制RhoA的易位，從而抑制其活性。通過(guò)增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性和NO的有效性改善內(nèi)皮功能障礙。如前所述，通過(guò)調(diào)節(jié)Rho激酶活性和KLF2表達(dá)，他汀類(lèi)藥物也顯示出抗纖維化特性，這可能有助于降低門(mén)靜脈高壓^[16]。

越來(lái)越多的研究表明，他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)減輕肝硬化患者的肝靜脈壓力梯度(HVPG)和改善肝臟灌注來(lái)影響門(mén)靜脈血流動(dòng)力學(xué)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究^[17]納入了59例服用辛伐他汀或安慰劑的肝硬化門(mén)靜脈高壓患者，結(jié)果表明無(wú)論是否應(yīng)用β-受體阻滯劑，辛伐他汀均明顯降低了HVPG。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究^[18]中，將嚴(yán)重門(mén)靜脈高壓癥患者分為兩組，14例患者接受辛伐他汀40 mg治療，20例患者接受安慰劑治療。24例患者完成了3個(gè)月的治療，其中22例患者在入組前一直應(yīng)用非選擇性β-受體阻滯劑，10例患者既往有靜脈曲張出血病史。結(jié)果顯示，服用辛伐他汀可顯著降低既往有靜脈曲張出血患者以及中、重度食管靜脈曲張患者的HVPG，且沒(méi)有顯著增加不良事件的報(bào)道。但在一項(xiàng)對(duì)158例接受標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施以防止再出血的肝硬化患者的隨機(jī)研究^[19]中，隨訪(fǎng)24個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療中增加辛伐他汀40 mg口服并不能顯著降低再出血的發(fā)生率，但與生存獲益相關(guān)；辛伐他汀組相關(guān)不良事件發(fā)生率為8%，與安慰劑組相似。

門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥是肝硬化高病死率的主要原因，只有少數(shù)藥物被證實(shí)能有效降低門(mén)靜脈高壓，他汀類(lèi)藥物可能是通過(guò)減少肝血管阻力發(fā)揮作用，而對(duì)體循環(huán)無(wú)不良影響，具有較好的安全性。

4.   他汀類(lèi)藥物對(duì)腫瘤發(fā)生的影響

他汀類(lèi)藥物發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制較復(fù)雜，包括多方面因素：干擾/抑制Myc、Akt；防止惡性細(xì)胞中的p21和p27被破壞，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期進(jìn)入停滯狀態(tài)；活化AMPK和p38/MAPK通路，誘導(dǎo)p53依賴(lài)性細(xì)胞凋亡；通過(guò)干擾細(xì)胞膜上表達(dá)的整合素和激酶，抑制癌細(xì)胞的增殖和黏附^[20]。

多項(xiàng)研究表明他汀類(lèi)藥物對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)具有預(yù)防作用，且與HCC的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。在一項(xiàng)小鼠動(dòng)物模型中證明瑞舒伐他汀可能預(yù)防NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)生^[21]。一項(xiàng)薈萃分析^[22]結(jié)果顯示，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物顯著降低了HCC發(fā)病率(aOR=0.63)，基于研究地點(diǎn)的分層分析顯示，在亞洲人群中，HCC發(fā)病率顯著下降48%；在西方人群中，HCC發(fā)生率降低了33%。另一項(xiàng)薈萃分析^[23]共納入12項(xiàng)研究，結(jié)果表明所有使用他汀類(lèi)藥物的患者，其肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(RR=0.58，95%CI：0.51~0.67)。一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的病例對(duì)照研究^[24]結(jié)果也證實(shí)了他汀類(lèi)藥物可降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.44，95%CI：0.33~0.58)，特別是2型糖尿病患者(OR=0.28，95%CI：0.17~0.46)和肝硬化患者(OR=0.39，95%CI：0.26~0.60)。

另外，他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用也與手術(shù)治療后肝癌患者預(yù)后和生存率的改善有關(guān)。Nishio等^[25]的一項(xiàng)回顧性研究分析了643例HCC根治性切除的患者(其中204例患者HBsAg和丙型肝炎抗體均為陰性)臨床資料，其中43例(6.7%)接受了圍手術(shù)期他汀類(lèi)藥物治療。多因素生存分析顯示，他汀類(lèi)藥物的使用與無(wú)復(fù)發(fā)生存率的改善顯著相關(guān)(HR=0.42)，但是與總生存率無(wú)明顯相關(guān)性；亞組分析發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用可明顯改善HBsAg和丙型肝炎抗體均為陰性的HCC患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率(HR=0.47)。

對(duì)于無(wú)法行手術(shù)治療或行根治性切除術(shù)后的HCC患者，聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療也可作為一種有效的治療措施。但由于HCC的病因和特征各不相同，導(dǎo)致其具有不同的生物學(xué)特性，因此在他汀類(lèi)藥物作為HCC預(yù)防藥物使用的具體建議發(fā)布之前，仍需要更多的相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

5.   他汀類(lèi)藥物應(yīng)用的安全性

他汀類(lèi)藥物是血脂譜異常和心血管事件預(yù)防最常用的藥物之一，一般具有良好的耐受性。事實(shí)上，他汀類(lèi)藥物相關(guān)的藥物性肝損傷較為罕見(jiàn)(< 2例/10萬(wàn)人年)，并可能本質(zhì)上是特異質(zhì)性藥物性肝損傷^[26]。值得特別關(guān)注的副作用是肌肉毒性，主要表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力，嚴(yán)重者可引起橫紋肌溶解。但是其單藥治療引起肌肉不良反應(yīng)的發(fā)生率很低，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與高劑量他汀類(lèi)藥物使用和全身暴露有關(guān)。另外，OATP1B1基因多態(tài)性可導(dǎo)致他汀類(lèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的減少和藥物暴露的增加，從而增強(qiáng)發(fā)生肌肉毒性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

Pfeffer等^[27]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于普伐他汀的長(zhǎng)期安全性和耐受性的臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分為普伐他汀組(n=9809)和安慰劑組(n=9783)，研究藥物平均暴露時(shí)間＞4.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普伐他汀組與安慰劑組比較，發(fā)生肝膽系統(tǒng)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的比例無(wú)明顯差異(2.6% vs 3.0%)，最常見(jiàn)的是膽囊疾病(1.9% vs 2.1%)，ALT水平升高超過(guò)正常值上限3倍者的比例亦無(wú)顯著性差異(1.4% vs 1.4%)。4項(xiàng)評(píng)價(jià)辛伐他汀或阿托伐他汀對(duì)門(mén)靜脈壓力和消化道出血發(fā)生率影響的隨機(jī)對(duì)照研究^{[17-19, 28]}，評(píng)估了他汀類(lèi)藥物在肝硬化患者中的安全性，這些研究包括Child-Pugh A、B和C級(jí)患者，但是C級(jí)患者比例很低，并排除了嚴(yán)重肝損傷的患者。其中3項(xiàng)研究^{[17-18, 28]}結(jié)果未發(fā)現(xiàn)與他汀類(lèi)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生；另1項(xiàng)研究^[19]應(yīng)用辛伐他汀(40 mg/d)治療的患者中有2例出現(xiàn)橫紋肌溶解，引起了對(duì)他汀類(lèi)藥物在晚期慢性肝病患者中安全性的擔(dān)憂(yōu)。晚期肝硬化患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是因?yàn)椋?1)在肝臟通過(guò)CYP3A4途徑代謝受損導(dǎo)致了更大程度的藥物暴露；(2)肝硬化患者M(jìn)RP2膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(參與他汀類(lèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁)的活性降低；(3)高膽紅素血癥可能會(huì)干擾MRP2膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白正常功能，并妨礙他汀類(lèi)藥物的清除。

6.   小結(jié)

總之，他汀類(lèi)藥物顯示出抗炎、抗纖維化的特性，使其成為治療慢性肝病的一種潛在的選擇。最初，臨床上對(duì)他汀類(lèi)藥物用于肝功能損害患者是否安全的問(wèn)題，存在廣泛的擔(dān)憂(yōu)。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明他汀類(lèi)藥物對(duì)肝纖維化患者和肝硬化患者均是安全的，并且有潛在的益處。但在他汀類(lèi)藥物被推薦用于慢性肝病患者之前，還需要進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估其在不同病因引起的慢性肝病中的治療效果和安全性，尤其是晚期肝病患者。