|
陳力
華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司 首席科學(xué)官 技術(shù)改變未來，在日新月異的糖尿病管理領(lǐng)域，一股“后浪”正洶涌而至。近年來持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)(Continuous Glucose Monitoring, CGM）技術(shù)不斷革新，評(píng)價(jià)血糖控制及糖尿病綜合管理的新指標(biāo)——血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）也隨之興起，受到2020版美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南的關(guān)注。本文將客觀闡釋TIR與HbA1c的相關(guān)性，及其對(duì)糖尿病管理的臨床意義。 TIR (time in range) 的定義可分為狹義與廣義。通常所說的TIR即狹義，是指24 h內(nèi)血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9~10.0 mmol/L）的時(shí)間（min）或所占百分比（%）。而廣義的TIR可指血糖處于不同范圍內(nèi)的時(shí)間或百分比，隨著低血糖和高血糖分級(jí)的細(xì)化，根據(jù)不同的目標(biāo)范圍分別進(jìn)行定量。隨著近年來CGM技術(shù)的發(fā)展，填補(bǔ)了HbA1c及傳統(tǒng)自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）的監(jiān)測(cè)盲區(qū)；在CGM提供的眾多數(shù)據(jù)信息中，TIR簡(jiǎn)單而直觀，越來越多的臨床研究將TIR納入血糖管理評(píng)估指標(biāo)中。TIR的興起既反映CGM應(yīng)用越來越普遍，也體現(xiàn)了最新糖尿病管理理念更重視維持整體血糖穩(wěn)態(tài)。二、TIR與HbA1c密切相關(guān)，在糖尿病管理中互為補(bǔ)充 1TIR與HbA1c呈線性負(fù)相關(guān)TIR作為新興指標(biāo)，與長(zhǎng)期血糖評(píng)估“金標(biāo)準(zhǔn)”HbA1c的相關(guān)性如何？一篇納入18項(xiàng)研究的系統(tǒng)性綜述顯示，TIR與HbA1c之間呈線性負(fù)相關(guān)[1]。根據(jù)TIR可粗略估計(jì)HbA1c水平，例如TIR為60%、70% 相當(dāng)于HbA1c分別為7.5%、6.7%。TIR每變化10%相應(yīng)的HbA1c變化約0.8%（8.7 mmol/mol），不同TIR相對(duì)應(yīng)的HbA1c水平如表1所示[2]。表1. TIR與HbA1c的對(duì)應(yīng)關(guān)系
HbA1c作為評(píng)估2-3月內(nèi)整體血糖水平的金指標(biāo)，在血糖檢測(cè)中無疑具有重要地位，但也存在一定局限性：如HbA1c不能反映日內(nèi)、日間和一段時(shí)間內(nèi)的血糖變化（如低血糖、高血糖、血糖波動(dòng)等），同時(shí)，一些降糖藥物如磺脲類藥物和胰島素可能會(huì)導(dǎo)致低血糖，從而對(duì)生活質(zhì)量和患者自我報(bào)告結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響；此外HbA1c檢測(cè)的結(jié)果受多種因素影響，甚至同一HbA1c數(shù)值下，不同患者個(gè)體間血糖波動(dòng)仍可能存在較大差異。因此，僅憑HbA1c這一指標(biāo)不足以滿足血糖管理的全部需求。相比之下，TIR更能及時(shí)反映血糖水平的變化，而且簡(jiǎn)單、直觀，不僅有利于醫(yī)師制定和及時(shí)調(diào)整治療決策，對(duì)患者而言也更易于理解和接受。三、TIR的臨床意義：與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)，具有臨床及科研價(jià)值 近年來，越來越多研究證實(shí)，TIR不僅是血糖控制評(píng)估指標(biāo)，而且與糖尿病各種慢性并發(fā)癥廣泛相關(guān)，臨床實(shí)用性強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）和白蛋白尿等。2018年，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院賈偉平教授團(tuán)隊(duì)首次在大樣本（n=3262）T2DM患者中探討了通過CGM測(cè)定的TIR與DR的相關(guān)性[3]。結(jié)果顯示，TIR與T2DM患者DR風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。隨著TIR四分位數(shù)的上升，不同程度DR的患病率均顯著下降（所有P趨勢(shì)<0.001，圖1）。而且，TIR與DR嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.147，P<0.001），DR更嚴(yán)重的患者TIR更低、血糖波動(dòng)參數(shù)更高。與最低四分位數(shù)相比，TIR位于最高四分位的患者DR風(fēng)險(xiǎn)降低了47%。多分類Logistic回歸分析顯示，TIR與DR的相關(guān)性獨(dú)立于HbA1c。該結(jié)果為T2DM患者中TIR與DR的相關(guān)性提供了新證據(jù)。
注：NPDR為非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變；VTDR為威脅視力的糖尿病性視網(wǎng)膜病變 圖1. TIR與各嚴(yán)重程度DR之間均顯著相關(guān) 隨后，Beck等研究成果也為TIR與糖尿病微血管病變的相關(guān)性提供了證據(jù)。該研究納入糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）中1440例糖尿病患者，通過SMBG獲取患者的7點(diǎn)血糖數(shù)據(jù)以計(jì)算TIR，分析其與微血管并發(fā)癥之間的關(guān)系[4]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TIR越小，DR和微量白蛋白尿發(fā)生率越高（圖2）。TIR每降低10%，DR發(fā)生或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加64%，微量白蛋白尿發(fā)生或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加40%。
圖2. TIR與糖尿病視網(wǎng)膜病變和微量白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān) 2020年4月在線發(fā)表的一項(xiàng)韓國研究探索了基于CGM的TIR與T2DM患者（n=866）白蛋白尿之間的關(guān)系[5]。結(jié)果顯示，TIR≥70%的患者較TIR<70%者其白蛋白尿發(fā)生率更低（28.6% vs. 42.5%，P<0.001）。TIR每增加10%，白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)可降低6%（P趨勢(shì)=0.04）。以上結(jié)果均提示TIR與微血管并發(fā)癥之間密切相關(guān)。除糖尿病微血管并發(fā)癥外，也有研究證實(shí)TIR與糖尿病患者大血管病變相關(guān)。2019年賈偉平教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表研究，分析2215例T2DM患者CGM中的TIR與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與CIMT正常者相比，CIMT異常者的TIR明顯下降（P<0.001）。隨著TIR增加，CIMT異常的患病率逐漸下降（圖3）。TIR每增加10%，CIMT異常的風(fēng)險(xiǎn)可降低6.4%[6]。該研究結(jié)果提示，TIR與糖尿病大血管并發(fā)癥密切相關(guān)。
圖3. TIR與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）顯著相關(guān) 關(guān)于TIR與糖尿病神經(jīng)病變之間的關(guān)系，2020年發(fā)表的2項(xiàng)新研究填補(bǔ)了空白。我國學(xué)者Guo等人探討了基于CGM的TIR與T2DM患者（n=349）心臟自主神經(jīng)病變（CAN）之間的關(guān)系[7]。結(jié)果顯示，CAN越嚴(yán)重的患者TIR越小（P<0.001）；隨著TIR四分位數(shù)增加，不同嚴(yán)重程度的CAN患病率逐漸下降（P<0.05）。TIR與CAN總體評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.001），與心率變異性呈正相關(guān)（P<0.05）。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，TIR與CAN之間的相關(guān)性獨(dú)立于HbA1c和其他血糖參數(shù)。這是首個(gè)探索TIR與CAN之間相關(guān)性的研究，證實(shí)在中國T2DM患者中TIR與CAN獨(dú)立相關(guān)。Mayeda等美國研究者探討了TIR與糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）之間的關(guān)系，共納入105例T2DM患者，其中81例合并慢性腎臟?。–KD）[8]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在T2DM總體人群中，TIR每降低10%，密歇根神經(jīng)病變篩查評(píng)分(MNSI)≥2（有2項(xiàng)及以上癥狀則定義為陽性）的風(fēng)險(xiǎn)增加25%（OR=1.25，95%CI：1.02~1.52）。在合并CKD的亞組人群中也得到了相似結(jié)果。而HbA1c與DPN癥狀之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。該研究提示，基于CGM的TIR對(duì)于評(píng)估糖尿病神經(jīng)病變是個(gè)非常有價(jià)值的指標(biāo)。綜合以上證據(jù)，TIR與糖尿病患者的微血管、大血管以及神經(jīng)并發(fā)癥均密切相關(guān)，無論對(duì)于臨床評(píng)估血糖控制、患者預(yù)后還是作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，均是非常有價(jià)值的指標(biāo)。基于CGM的廣泛使用以及TIR相關(guān)臨床證據(jù)的增加，2017年ATTD（Advanced Technologies & Treatments for Diabetes）學(xué)會(huì)發(fā)表的《CGM應(yīng)用的國際專家共識(shí)》中首次對(duì)TIR作出了相關(guān)推薦。2019年《TIR國際共識(shí)》和2020年ADA指南更新，推薦TIR作為CGM臨床應(yīng)用的十個(gè)最主要參數(shù)指標(biāo)之一（表2），并對(duì)不同人群的TIR靶目標(biāo)作出了相應(yīng)推薦（表3）；同時(shí)指出，TIR與微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，是臨床試驗(yàn)可接受的終點(diǎn)，可用于血糖控制的評(píng)估（E）[2,9]。表2. 2020 ADA指南推薦的CGM臨床應(yīng)用主要測(cè)量參數(shù)
表3. 1型或2型糖尿病成人及老年人/高危人群血糖控制評(píng)估指標(biāo)指導(dǎo)原則
注：TIR每增加5%，對(duì)1型或2型糖尿病患者的臨床意義重大。*對(duì)于25歲的患者，如果A1C目標(biāo)為7.5%，則將TIR目標(biāo)設(shè)定為約60%。 作為一項(xiàng)新興指標(biāo)，TIR目前尚存在一定局限性：1）有關(guān)TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的研究，數(shù)量較少，證據(jù)級(jí)別較低，無法對(duì)二者的因果關(guān)系提供更多信息；2）為獲得準(zhǔn)確的TIR數(shù)據(jù)，需佩戴CGM至少14天，成本較高。然而，從血糖管理的長(zhǎng)遠(yuǎn)趨勢(shì)來看，CGM技術(shù)為個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供了重要基礎(chǔ)。尤其是對(duì)于無意識(shí)低血糖和夜間低血糖的患者，CGM技術(shù)更加適用。另外包括1型糖尿病患者、起始胰島素治療或胰島素強(qiáng)化治療或應(yīng)用磺脲類藥物容易發(fā)生低血糖的2型糖尿病患者、合并糖尿病腎病的患者均適合通過CGM技術(shù)進(jìn)行藥物調(diào)整，減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，減少血糖波動(dòng)。相信隨著CGM研發(fā)與使用的推進(jìn)，以及更多循證證據(jù)的積累，TIR未來有望成為血糖控制與管理的主要評(píng)估指標(biāo)之一。陳力博士，華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司董事長(zhǎng)、首席執(zhí)行官、創(chuàng)始人，首席科學(xué)官。陳力博士曾任羅氏研發(fā)中國有限公司首席科學(xué)官，擁有20多年新藥研發(fā)創(chuàng)新及管理經(jīng)驗(yàn)。陳力博士于2011年成立華領(lǐng)醫(yī)藥，以“患者為先、創(chuàng)新為本、良藥為民”為宗旨，運(yùn)用“中西合璧、聯(lián)合創(chuàng)新”的新藥研發(fā)運(yùn)營(yíng)模式和“高標(biāo)準(zhǔn)、高質(zhì)量、創(chuàng)造高價(jià)值”的經(jīng)營(yíng)理念，在5年內(nèi)華領(lǐng)醫(yī)藥的糖尿病全球原創(chuàng)新藥HMS5552成功取得中美臨床試驗(yàn)批件、完成四個(gè)臨床I期和臨床II期POC試驗(yàn)，并在2017年全球率先啟動(dòng)同類產(chǎn)品III期臨床試驗(yàn)和藥品上市計(jì)劃，實(shí)現(xiàn)全球首創(chuàng)、中國首發(fā)。在此期間，成功完成2億美元融資和中國新藥創(chuàng)新公司建設(shè)。
陳力博士1992年畢業(yè)于愛荷華州立大學(xué)，獲博士學(xué)位，同年加入羅氏美國研發(fā)中心。在羅氏陳博士從一名藥物化學(xué)資深研究員成長(zhǎng)為高通量技術(shù)部主任，2004年回中國建立羅氏中國研發(fā)中心，任首席科學(xué)官和董事。陳力博士是35件授權(quán)專利發(fā)明人和17件專利申請(qǐng)發(fā)明人，并發(fā)表60多篇科學(xué)論文。 1.Vigersky RA, et al. Diabetes Technol Ther. 2019 Feb;21(2):81-85.
2.Battelino T, et al. 2019 Aug;42(8):1593-1603. 3.Lu J, et al. Diabetes Care. 2018,41(11):2370-2376. 4.Beck RW, et al. Diabetes Care. 2019;42:400-405. 5.Yoo JH, et al. Diabetes Technol Ther. 2020 Apr 13. doi:10.1089/dia.2019.0499. 6.Lu J, et al. Diabetes Technol Ther. 2020 Feb;22(2):72-78. 7.Guo Q, et al. J Diabetes Res. 2020 Feb 6; 2020:5817074. 8.Mayeda L, et al. BMJ Open Diab Res Care. 2020;8:e000991. 9.ADA. Diabetes Care. 2020;43(suppl 1):s1-s212. （來源：《國際糖尿病》編輯部）
|
