 導語生物系統(tǒng)往往蘊藏著紛繁復(fù)雜的動力學，而這些動力學往往隱藏著一些結(jié)構(gòu)簡單的模體。傳統(tǒng)的常微分方程方法很難描述模體中的時滯效應(yīng)，為解決該問題，近日發(fā)表在Nature Communications上的一篇文章介紹了使用時滯微分方程建模的方法，該方法可以很好地描述生物網(wǎng)絡(luò)模體，并有效降低模型的復(fù)雜性。 
生物系統(tǒng)通常由許多復(fù)雜的動力學相互作用組成，為了對這類復(fù)雜系統(tǒng)的整體運行進行定量描述，網(wǎng)絡(luò)模體模型致力于分析組成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的微觀結(jié)構(gòu)。然而，這樣的模型通常會忽略生物過程中固有的時間延遲，因而難以很好的描述系統(tǒng)的復(fù)雜行為。3月19日發(fā)表在Nature Communications上的一篇文章通過時滯微分方程（delay differential equation, DDE）模型從理論和數(shù)值上對常見的網(wǎng)絡(luò)模體進行了分析，發(fā)現(xiàn)了許多具有普適性的結(jié)果。例如，DDE模型對比常微分方程（ordinary differential equation, ODE）模型的參數(shù)優(yōu)化以及ODE與DDE模型之間的相互轉(zhuǎn)換關(guān)系。顯式的時滯建模簡化了生物網(wǎng)絡(luò)中的許多現(xiàn)象，對于新的功能模體的發(fā)現(xiàn)有著很大的幫助。 使用時滯微分方程描述生物調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)模體生物調(diào)節(jié)由復(fù)雜的動力學相互作用完成，如一些轉(zhuǎn)錄因子可以控制其他轉(zhuǎn)錄因子的產(chǎn)生、一些酶可以激活其他酶的活性、一些細胞可以控制其他細胞的生長。網(wǎng)絡(luò)模體（network motif）對于生物網(wǎng)絡(luò)中重要的子結(jié)構(gòu)（如負反饋、前饋與級聯(lián)）進行了描述，模體的功能會受到包含時間延遲的多種參數(shù)影響。 先前的工作已經(jīng)表明，時間延遲對于系統(tǒng)中的震蕩以及周期性行為的出現(xiàn)至關(guān)重要，然而現(xiàn)有的網(wǎng)絡(luò)模體模型無法對時間延遲進行很好的描述。為解決該問題，近期發(fā)表在Nature Communications上的一篇文章為分析具有明顯時滯現(xiàn)象的網(wǎng)絡(luò)模體提供了理論與實踐基礎(chǔ)，并展示了此方法在生物學中的一些應(yīng)用。  圖1 a 包含X、Y和Z三個基因的遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)示例，尖箭頭表示促進、鈍箭頭表示抑制。ODE模型沒有顯式的時滯項 b 對應(yīng)于（a）的ODE、DDE方程。c 在相同初始條件下對（b）中方程的數(shù)據(jù)模擬。值得注意的是，盡管兩個模型的長期穩(wěn)態(tài)行為相同，DDE模型可以表現(xiàn)出更加復(fù)雜的動力學。 網(wǎng)絡(luò)模體通常由常微分方程進行建模，在該類模型下變量間的相互作用是實時的，而由時滯微分方程描述的網(wǎng)絡(luò)模體模型的當前時刻狀態(tài)則與過去某個時刻相關(guān)。例如，  是一個常微分方程，而  則是其對應(yīng)的時滯微分方程。其中x(t-τ)表示x在τ個單位時間前的狀態(tài)，這使得某個時刻的狀態(tài)對系統(tǒng)產(chǎn)生的影響延遲了一段時間才得以表現(xiàn)。如圖1所示，DDE模型具有明確的時間尺度與時間延遲，可以更好的捕捉網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)信息。而ODE模型則需要更多的中間變量才能對復(fù)雜系統(tǒng)進行較為準確的描述。 直接調(diào)節(jié)模體如圖2所示，考慮一個物質(zhì)x對于另一物質(zhì)y的生產(chǎn)的調(diào)節(jié)。如果x對y有促進作用，則y的生產(chǎn)速率隨著x的增加而增加。該過程通常存在一個最大速率α以及表征當x處于最大值一半（表示為k）時y的生產(chǎn)速率的參數(shù)n。當n=0時，x與y之間不具有促進或抑制關(guān)系。這種行為的標準定量模型為希爾函數(shù)，該函數(shù)可以很好的近似生物學中的多種調(diào)節(jié)過程，如轉(zhuǎn)錄和翻譯速率、酶活性調(diào)節(jié)，以及神經(jīng)元放電等。大多數(shù)情況下，在不存在x的作用時，y也會以α0速度產(chǎn)生。此外，y的濃度本身也會對其增長產(chǎn)生抑制作用，比例系數(shù)定義為β。這對應(yīng)了生物學中的降解、稀釋等現(xiàn)象，為方便描述，下文將稱該系數(shù)為降解率。  圖2 直接調(diào)節(jié)模體介紹 a 最簡單的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，由單個輸入X與單個輸出Y組成。 使用點箭頭表示具有顯式時滯項的激活或抑制關(guān)系 b 直接激活與抑制關(guān)系，尖箭頭表示激活、鈍箭頭表示抑制。c X遵循  趨近于新穩(wěn)態(tài)地過程中Y的變化。 圖2c中的促進和抑制兩種情形可以由公式1統(tǒng)一表示  為將公式1轉(zhuǎn)化為DDE，需要將x(t)轉(zhuǎn)化為x(t-τ)，需要注意的是，只有希爾項需要進行該轉(zhuǎn)換，因為其他兩項的作用都是實時的。經(jīng)過上述轉(zhuǎn)換就可以得到描述直接調(diào)節(jié)過程的DDE，如公式2所示。  對公式2進行無量綱化后，可以得到更加簡潔表述，如公式3所示。該過程涉及以下變換：   級聯(lián)調(diào)節(jié)模體級聯(lián)是生物網(wǎng)絡(luò)中十分常見的模體（圖3），由于每一種物質(zhì)只有在達到k值時才能對下一種物質(zhì)造成顯著影響，該模體種的每一步都存在著時滯現(xiàn)象。 圖3 級聯(lián)模體介紹 a 線性級聯(lián)調(diào)節(jié)，包含X、Y與Z三種物質(zhì)。 b 分別使用ODE模型（上）、單步DDE模型（中）、DDE模型（下）描述該模體。 圖3a中的ODE模型可以由公式4進行描述 其中βx、βy和βz分別表示X、Y和Z的降解率。當Y的變化速度遠遠超過X時（例如 ），可以進行忽略Y的第一步近似。公式4中表示 的Y(T)可以近似表示為關(guān)于X的偽穩(wěn)態(tài)Ypss(X(T))。而當 時，同樣可以使用上述的偽穩(wěn)態(tài)且可以引入時滯現(xiàn)象得到 ） （詳細數(shù)學推導參見原文）。將Y的時滯偽穩(wěn)態(tài)加入到 時則可得到公式5。 表1 ODE和DDE模體及其主要差異 總結(jié)除上述兩個模體外，該研究還詳細介紹了其他五個不同的模體。 論文使用時滯微分方程從理論和數(shù)值上對常見對生物網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)的多種模體進行了建模，相比傳統(tǒng)的常微分方程，時滯微分方程可以很好地捕捉模體中出現(xiàn)的時滯現(xiàn)象，更加清晰地描述了生物調(diào)節(jié)過程的復(fù)雜性。對于遲滯效應(yīng)的顯式建模簡化了多種生物學中的復(fù)雜現(xiàn)象，也對于新的功能性模體的發(fā)現(xiàn)起到了十分積極的推動作用。
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