【原】【OSID】離子通道及自主神經(jīng)系統(tǒng)與房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速關(guān)系的研究進(jìn)展

實(shí)用心電學(xué)雜志 2021-03-30

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循心電蹤跡，探心臟奧秘！

作者：朱云才，陳旸，李小平

第一作者單位：遵義醫(yī)科大學(xué)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81770379)；四川省衛(wèi)計(jì)委普及應(yīng)用項(xiàng)目（18PJ373）

摘要

房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速（atrioventricular nodal reentrant tachycardia，AVNRT）是臨床上最常見的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。目前認(rèn)為房室結(jié)雙徑路或多徑路是AVNRT發(fā)生的機(jī)制，但確切的病理生理機(jī)制以及解剖定位至今尚未闡明。近年來(lái)，射頻消融術(shù)治療AVNRT的成功率可高達(dá)95%。分子蛋白的異質(zhì)性和離子通道的分布差異可能是房室結(jié)雙徑路形成的原因之一。另外，房室結(jié)受心外自主神經(jīng)和心內(nèi)自主神經(jīng)的雙重支配，自主神經(jīng)的失衡在AVNRT的誘發(fā)與維持中起重要作用。本文主要介紹離子通道及自主神經(jīng)系統(tǒng)與AVNRT關(guān)系的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞

房室結(jié)雙徑路；房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速；自主神經(jīng)；離子通道；連接蛋白

引用格式：朱云才,陳旸,李小平.離子通道及自主神經(jīng)系統(tǒng)與房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心電學(xué)雜志,2021, 30(1): 8-12.

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房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速（atrioventricular nodal reentrant tachycardia ,AVNRT）是臨床常見的心律失常，在陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速患者中約占60％。房室結(jié)傳導(dǎo)通路分為快徑和慢徑，快徑是正常的生理傳導(dǎo)，不應(yīng)期較長(zhǎng)；慢徑不應(yīng)期較短，當(dāng)快徑進(jìn)入不應(yīng)期時(shí)，慢徑的傳導(dǎo)才會(huì)顯現(xiàn)。AVNRT的經(jīng)典機(jī)制：當(dāng)一個(gè)早搏到達(dá)房室結(jié)時(shí)，快徑處于絕對(duì)不應(yīng)期，沖動(dòng)通過(guò)慢徑下傳至希氏束，這時(shí)快徑不應(yīng)期已經(jīng)恢復(fù)，沖動(dòng)再由快徑逆?zhèn)骰氐叫姆?，從而形成折返。在AVNRT中，自主神經(jīng)系統(tǒng)可以改變房室結(jié)細(xì)胞膜上多種離子通道的活動(dòng),進(jìn)而改變折返回路的電生理特性，在雙徑路的觸發(fā)和終止中起重要作用。交感神經(jīng)刺激常用于誘發(fā)心動(dòng)過(guò)速，而通過(guò)藥理或物理手段來(lái)增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力，則可以終止心動(dòng)過(guò)速。研究發(fā)現(xiàn)在AVNRT發(fā)作前，交感神經(jīng)興奮性增加，而迷走神經(jīng)興奮性減弱。但在某些患者中，AVNRT也會(huì)發(fā)生在迷走神經(jīng)張力增高的情況下，如在睡眠期間、突然向前彎曲或蹲下之后。目前關(guān)于AVNRT的具體形成機(jī)制尚不清楚，因此，本文就離子通道及自主神經(jīng)系統(tǒng)與AVNRT關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 房室結(jié)快慢徑與房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速的關(guān)系

1.1 房室結(jié)的解剖

房室結(jié)是正常人心房與心室電信號(hào)傳導(dǎo)的唯一通道，位于右心房中間隔的心內(nèi)膜、Koch三角的頂點(diǎn)。從形態(tài)學(xué)上看，房室結(jié)由致密區(qū)、下結(jié)束和周圍的移行細(xì)胞組成（圖1）?？鞆酵ǔＳ煞渴医Y(jié)致密區(qū)上方組織和周圍的移行細(xì)胞組成，細(xì)胞體積較大、傳導(dǎo)速度快。慢徑通常由下結(jié)束組成，細(xì)胞體積較小、傳導(dǎo)速度較慢?，F(xiàn)認(rèn)為下結(jié)束往下分為左右后延伸支，其中左后延伸支從冠狀竇向左沿二尖瓣環(huán)向后，右后延伸支沿三尖瓣向后。正常情況下，右后延伸支長(zhǎng)，左后延伸支短，并且有的人不存在左后延伸支。根據(jù)此解剖特點(diǎn)和折返回路的方向，可將AVNRT分為慢-快型（90%）、快-慢型和慢-慢型（圖2）。雖然這種分類有助于理解解剖結(jié)構(gòu)，但是這三型之間沒(méi)有明確的界限，容易造成分類的混亂?，F(xiàn)在最新的國(guó)際指南根據(jù)心房、希氏束和心室之間的傳導(dǎo)時(shí)間，將AVNRT分為典型AVNRT和不典型AVNRT。典型AVNRT指希氏束至心房傳導(dǎo)時(shí)間(HA)≤70 ms，心室至心房（希氏束）傳導(dǎo)時(shí)間≤60 ms，AH/HA＞1；不典型AVNRT指HA＞70 ms，心室至心房（希氏束）傳導(dǎo)時(shí)間＞60 ms，AH/HA可變。

1.2 房室結(jié)快徑和慢徑之間分子蛋白的異質(zhì)性

心肌細(xì)胞間的電傳導(dǎo)和化學(xué)信號(hào)的傳導(dǎo)依賴縫隙連接蛋白(Connexin，Cx)連接。心肌閏盤處細(xì)胞膜凹凸相連，并分化成橋粒，彼此間的緊密連接即縫隙連接，這種連接具有低電阻和延擱時(shí)間短的特點(diǎn)。心肌細(xì)胞之間縫隙連接的電導(dǎo)特性由組織內(nèi)Cx的類型和數(shù)量決定。房室結(jié)中最常表達(dá)的是電導(dǎo)率較大的Cx40和電導(dǎo)率中等的Cx43，其次是電導(dǎo)率較小的Cx45和電導(dǎo)率超小的Cx31.9。Cx43在心房和心室肌中普遍高度表達(dá)，但在房室結(jié)中，越靠近房室結(jié)的中心，Cx43表達(dá)越低。與之不同的是，Cx40在房室結(jié)中表達(dá)較高，而在心房和心室肌中表達(dá)很低。研究表明在快徑的移行細(xì)胞中，Cx40和Cx43表達(dá)含量降低，但在致密結(jié)中Cx40和Cx45大量表達(dá)，Cx43幾乎不表達(dá)。而在慢徑細(xì)胞的下結(jié)束中，Cx40高度表達(dá)；Cx43的表達(dá)在左右后延伸支中差異較大——在右后延伸支表達(dá)高，而左后延伸支中表達(dá)較低。從此角度推斷，慢徑擁有更多電導(dǎo)率較大的Cx40和Cx43，那么傳導(dǎo)速度應(yīng)該更快。但也有研究認(rèn)為，在人的慢徑中，大電導(dǎo)率的Cx40不表達(dá)，僅在快徑中表達(dá)。因此，Cx可能是房室結(jié)傳導(dǎo)速度的決定性因素，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。另外，左右后延伸支Cx43表達(dá)的不同有助于解釋慢-慢型AVNRT的形成。

1.3 房室結(jié)快徑與慢徑離子通道分布的差異

1.3.1 鈉通道

心臟中的鈉通道有很多類型，其中在房室結(jié)中表達(dá)的有電壓門控鈉通道Nav1.5、神經(jīng)元鈉通道Nav1.1和超極化激活的離子電流If。Nav1.5是心房工作細(xì)胞動(dòng)作電位升支的主要組成部分。研究發(fā)現(xiàn)，Nav1.5在房室結(jié)的下結(jié)束和致密區(qū)中缺失或表達(dá)較低，而在移行區(qū)中具有中等表達(dá)，表明Nav1.5在快徑中的表達(dá)更加豐富。然而，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兔的房室結(jié)中神經(jīng)元鈉通道Nav1.1在慢徑中表達(dá)更加豐富。If電流主要參與竇房結(jié)和房室結(jié)中動(dòng)作電位4期自動(dòng)去極化。Greener等的研究發(fā)現(xiàn)If主要表達(dá)在慢徑延伸支中，這或是慢徑不應(yīng)期比快徑不應(yīng)期短的原因之一。然而，房室結(jié)上升支主要由鈣通道組成，鈉通道在房室結(jié)動(dòng)作電位中的作用還需更多的研究證實(shí)。

1.3.2 鈣通道

參與心臟動(dòng)作電位的鈣通道為電壓依賴的L型鈣通道和低電壓激活的T型鈣通道。房室結(jié)鈉通道表達(dá)低，L型鈣通道是房室結(jié)動(dòng)作電位上升支內(nèi)向電流。已知的L型鈣通道存在兩個(gè)亞型，即Cav1.2和Cav1.3。Cav1.2主要存在于心房和心室肌，在房室結(jié)中則主要為Cav1.3。研究證實(shí)Cav1.3在心房和心室肌中不表達(dá)，但在房室結(jié)的下結(jié)束和致密區(qū)中的表達(dá)很豐富。房室結(jié)中的T型鈣通道主要為Cav3.1和Cav3.3，與房室結(jié)的自動(dòng)除極有關(guān)。Cav3.1在致密區(qū)和下結(jié)束中的表達(dá)遠(yuǎn)高于心房、心室；而Cav3.3在房室結(jié)與心房、心室肌中的表達(dá)量相近。目前的研究表明，鈣通道在快、慢徑中的表達(dá)幾乎沒(méi)有差異。

1.3.3 鉀通道

鉀通道主要參與房室結(jié)3期復(fù)極化和4期自動(dòng)去極化，其功能增強(qiáng)可以導(dǎo)致房室結(jié)不應(yīng)期變短、自律性增強(qiáng)。目前房室結(jié)中的鉀通道主要分為三大類：① 瞬時(shí)外向鉀電流（I_to）；② 延遲整流鉀電流(I_K)；③ 乙酰膽堿激活的鉀通道（I_K-Ach）。在房室結(jié)的快徑和慢徑中尚未發(fā)現(xiàn)瞬時(shí)外向電流的差異。心肌細(xì)胞上IK包括快激活、慢激活和平臺(tái)期鉀電流。Dobrzynski等發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)QT間期綜合征1型的電位依從性鉀通道在慢徑中的表達(dá)降低，但這不能解釋快徑的不應(yīng)期長(zhǎng)而慢徑的不應(yīng)期短。研究證實(shí)I_K-Ach廣泛存在于房室結(jié)，并與迷走神經(jīng)誘發(fā)AVNRT有關(guān)，但目前尚未見到關(guān)于快、慢徑中I_K-Ach分布差異的報(bào)道。

2 自主神經(jīng)系統(tǒng)與房室結(jié)雙徑路的關(guān)系

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)包括心外自主神經(jīng)系統(tǒng)和心內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)。心外自主神經(jīng)系統(tǒng)起源于胸腔內(nèi)的交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)。交感神經(jīng)的節(jié)前纖維從脊髓胸段的側(cè)角發(fā)出，在頸胸部交感神經(jīng)節(jié)換元后發(fā)出上、中、下心交感神經(jīng)。房室結(jié)主要由左側(cè)迷走神經(jīng)和右側(cè)交感神經(jīng)支配。交感神經(jīng)興奮時(shí)，會(huì)加速發(fā)放竇律、心臟逸搏及早搏，增快房室結(jié)傳導(dǎo)。迷走神經(jīng)起源自延髓，沿兩側(cè)頸部進(jìn)入胸腔；神經(jīng)節(jié)位于肺靜脈、下腔靜脈和左房下部交界處，以及房室溝的脂肪墊中。當(dāng)迷走神經(jīng)興奮時(shí)，竇律下降，心房和房室結(jié)的自律性下降；房室結(jié)傳導(dǎo)減慢。

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)包括心臟神經(jīng)節(jié)及其連接心肌組織的神經(jīng)纖維。心臟神經(jīng)節(jié)內(nèi)有多種神經(jīng)元，包括單極神經(jīng)元（傳入神經(jīng)元）、傳出神經(jīng)元（膽堿能神經(jīng)元和腎上腺素能神經(jīng)元），以及局部回路神經(jīng)元。心臟神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)元胞體較大，形成玫瑰花簇樣的形狀，這些簇樣結(jié)構(gòu)稱為胞體瘤。這些胞體在中央發(fā)出軸突，與神經(jīng)節(jié)內(nèi)相似的胞體的樹突相互連接，形成神經(jīng)纖維網(wǎng)，這為心臟神經(jīng)節(jié)內(nèi)或之間的胞體相互作用提供了基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。房室結(jié)的神經(jīng)纖維網(wǎng)分布在房間隔的整個(gè)下部和室間隔的希氏束及左右束支周圍。

以往認(rèn)為，心臟的神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)是外周自主神經(jīng)活動(dòng)的中轉(zhuǎn)站。但近年的研究發(fā)現(xiàn)，心臟神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的心臟功能除了間接受中樞（交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)）控制之外，還受心臟的自我調(diào)節(jié)。心臟神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)包含腎上腺素能神經(jīng)纖維和膽堿能神經(jīng)纖維，節(jié)前纖維可以分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)心臟活動(dòng)。房室結(jié)的傳導(dǎo)受心臟自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)。例如，膽堿能神經(jīng)纖維軸突釋放的乙酰膽堿通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)受體的I_K-Ach直接影響房室結(jié)細(xì)胞的膜電位，從而參與AVNRT的發(fā)生、維持和終止。

交感神經(jīng)興奮時(shí)，節(jié)后神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，作用于心肌細(xì)胞的β1受體，使Na⁺和Ca²⁺內(nèi)流增加，引起心率增快，房室傳導(dǎo)時(shí)間縮短。迷走神經(jīng)興奮時(shí)，神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，作用于心肌細(xì)胞的M2受體，引起細(xì)胞膜上K⁺通道通透性改變，使K⁺外流增加，導(dǎo)致心率減慢，房室傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)。研究表明，交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，通過(guò)釋放去甲腎上腺素有效縮短房室結(jié)雙徑路的有效不應(yīng)期，促進(jìn)AVNRT的誘發(fā)和持續(xù)；相反，迷走神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，通過(guò)釋放乙酰膽堿，使房室結(jié)不應(yīng)期延長(zhǎng)，可終止或減少AVNRT的發(fā)生，如改進(jìn)的Valsalva動(dòng)作終止陣發(fā)性室上速的成功率達(dá)到43.5%。臨床上常使用異丙腎上腺素興奮交感神經(jīng)，進(jìn)而誘發(fā)AVNRT。但有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在迷走神經(jīng)張力增高，如咳嗽、熟睡時(shí)發(fā)作AVNRT；其機(jī)制是迷走神經(jīng)興奮后釋放乙酰膽堿，從而抑制快徑前傳，最終導(dǎo)致快徑不應(yīng)期延長(zhǎng)，對(duì)慢徑前傳和快徑逆?zhèn)鞯牟粦?yīng)期則沒(méi)有明顯影響，使房性早搏在快徑被阻滯，而從慢徑下傳，隨后沿快徑逆?zhèn)?，引起AVNRT。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

盡管射頻消融術(shù)治療AVNRT的成功率較高，但仍有部分患者的消融難度大且容易復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，右后延伸支消融效果差的患者，將導(dǎo)管伸入冠狀竇中、穿房間隔在左房后間隔或主動(dòng)脈逆行，在左室后間隔區(qū)消融能取得較好的效果，進(jìn)一步印證了左后延伸支的存在。目前對(duì)于快徑傳導(dǎo)是否一定快于慢徑尚有爭(zhēng)論。有研究認(rèn)為，快慢徑之間的傳導(dǎo)差異是因?yàn)槁龔降慕馄示嚯x長(zhǎng)，快徑的解剖距離短，而非二者真正存在傳導(dǎo)速度差異。近年來(lái)，Cx和離子通道在房室結(jié)的分布差異被認(rèn)為是快慢徑的形成原因，特別是房室結(jié)致密區(qū)、移行細(xì)胞、下結(jié)束Cx分布存在差異。由于自主神經(jīng)系統(tǒng)與心肌細(xì)胞膜上離子通道密切相關(guān)，自主神經(jīng)系統(tǒng)活性的異?？蓪?dǎo)致心肌細(xì)胞離子通道電流的改變，如迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿可激活心肌細(xì)胞的乙酰膽堿K⁺通道電流、抑制起搏電流和L型鈣通道電流，使K⁺外流增加，導(dǎo)致心率減慢，房室傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)；而交感神經(jīng)興奮時(shí)，神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，作用于心肌細(xì)胞的β受體，使Na^＋和Ca²⁺內(nèi)流增加，引起心率增快，房室傳導(dǎo)時(shí)間縮短。自主神經(jīng)與AVNRT關(guān)系密切，交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)興奮均能改變房室結(jié)的不應(yīng)期而誘發(fā)AVNRT，但心臟自身存在豐富的神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)叢，即心內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)，其在AVNRT的病理機(jī)制中的作用有待進(jìn)一步明確。