腫瘤相關腦梗死發(fā)病機制的研究進展

juntao859 2021-03-27

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作者：楊啟舟，付睿，王莉莉

作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院神經內科

腫瘤和卒中均是高致死率和致殘率的疾病，兩種疾病相互影響，嚴重影響患者生命健康，減少生存期。腫瘤患者腦梗死的發(fā)病率較一般人群明顯增高，且隨著醫(yī)療水平的提高和腫瘤患者生存期的延長，腫瘤相關腦梗死的發(fā)病率明顯增高。了解腫瘤相關腦梗死的病理生理學機制對于腫瘤患者發(fā)生腦梗死的診斷、治療和預防均有一定的參考價值。本文對腫瘤相關腦梗死的病理生理學機制進行了綜述，以期對臨床實踐提供參考。

1、腫瘤的直接作用

腫瘤可以通過直接壓迫大腦供血動脈或侵入循環(huán)系統(tǒng)形成栓子影響腦的血供，導致缺血性卒中的發(fā)生。Budincevic等2016年報道了一例頸動脈體瘤患者直接壓迫頸內動脈導致缺血性卒中。心房黏液瘤是心臟最常見的原發(fā)腫瘤，其表面的腫瘤碎片脫落，導致腦栓塞或短暫性腦缺血發(fā)作。在所有缺血性卒中原因中，心房黏液瘤占不到1%，且多見于年輕女性。同濟醫(yī)院一項研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生腦栓塞較無腦栓塞的心房黏液瘤患者的神經癥狀出現(xiàn)至確診時間明顯延長，左心房黏液瘤有10％～30％患者出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀。也有證據表明，非心臟來源的瘤栓也可進入循環(huán)系統(tǒng)導致缺血性卒中發(fā)生。Stergiopoulos等報道了一例腎細胞癌合并多發(fā)點狀腦梗死患者，采用經食管超聲及胸部CT觀察到腫瘤侵犯肺下靜脈和下腔靜脈，在雙側心腔中發(fā)現(xiàn)小的栓子，頭顱MRI也證實了雙側大腦半球多發(fā)點狀梗死灶，這為惡性腫瘤導致腦梗死提供了更直接的證據。Dimitrovi?等報道了一例肺癌侵犯左心房形成癌栓導致多部位急性腦梗死的病例。

2、凝血功能異常

凝血功能異常是腫瘤患者發(fā)生腦梗死的主要原因之一。自19世紀起，惡性腫瘤與凝血及血栓形成的關系開始被人們知曉。Collins等首次在乳腺癌、白血病和淋巴瘤患者的尸檢中確認腦血管內凝血異常這一病理特征。Kim等進行了一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)卒中危險因素組比較，腫瘤相關腦梗死組D-二聚體水平顯著增高且高發(fā)多灶性腦梗死。Karlińska等研究指出，與未患腫瘤的腦梗死患者相比，患有活動性惡性腫瘤的腦梗死患者表現(xiàn)為較低的紅細胞比容水平、較高的血清C-反應蛋白水平和較高的紅細胞沉降率，這些與凝血相關的炎癥指標升高提示活動性惡性腫瘤在腫瘤特異性血栓形成和腦梗死發(fā)生的病理生理學機制中發(fā)揮重要作用。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中常常伴隨著血液高凝狀態(tài)，導致全身和腦的動脈或靜脈血栓形成。腺癌，特別是胰腺、結腸、乳腺、肺、前列腺和卵巢的腺癌，可通過產生黏蛋白（一種內皮細胞糖化并分泌的高分子量分子）并直接釋放入血促進血液高凝狀態(tài)進而促進血栓形成。黏蛋白還可以與內皮細胞、血小板和淋巴細胞上的某些細胞黏附分子發(fā)生相互作用，從而誘導富含血小板的微血栓形成。在腫瘤相關性血管內凝血異常過程中，涉及腫瘤促凝血活性、宿主炎癥反應和外在因素等多方面作用。腫瘤細胞表達癌癥促凝劑（可以獨立激活凝血Ⅹ因子的半胱氨酸蛋白酶）、組織因子（與凝血因子Ⅶ結合），并釋放炎癥因子和血管內皮生長因子等，這些介質可促進凝血和血栓生成。例如，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）通過組織因子影響血管內皮細胞的抗凝特性，有助于凝血酶的產生，促進纖維蛋白凝塊形成及血管內纖維蛋白沉積，并可以通過抑制tPA活性，減少纖維蛋白溶解。肺癌和胰腺癌是引起這種凝血功能異常最常見的腫瘤類型。腫瘤也可能與急性或慢性彌散性血管內凝血相關，由于凝血過程的過度激活，凝血與纖溶系統(tǒng)之間的平衡失調，最終導致血栓形成和動脈閉塞，引起腦梗死。

3、非細菌性心內膜炎

非細菌性血栓性心內膜炎（nonbacterialthrombotic endocarditis，NBTE）是一種通常由潛在惡性腫瘤引起的非感染性、無菌的心臟瓣膜定植物，這種定植物病理學本質是一種血小板血栓性炎癥復合物。Ojeda等對2627例尸體解剖進行研究發(fā)現(xiàn)16例惡性腫瘤合并NBTE的患者，其中7例合并腦梗死，首次證實腫瘤伴發(fā)NBTE患者的心臟栓子脫落可直接導致腦梗死。Glass報道了一例42歲無任何血管危險因素突發(fā)腦梗死的宮頸上皮癌患者，尸檢發(fā)現(xiàn)二尖瓣有纖維沉積，提示可能存在NBTE，推測顱內梗死灶是由于栓子脫落導致血管內栓塞所致。目前，經食管超聲心動圖已經可以直接探測到NBTE，因此對反復多次出現(xiàn)腦梗死者可行此項檢查，并警惕腫瘤的可能。由于組織診斷通常難以獲得，超聲心動圖檢查并未廣泛用于篩查發(fā)生NBTE的腫瘤患者，目前尚無腫瘤患者確切的NBTE患病率數據。原始的尸檢研究報告證實腫瘤患者中NBTE的發(fā)病率為9.3％，NBTE患者中腫瘤的發(fā)病率為59％。Edoute等研究發(fā)現(xiàn)在200例腫瘤患者中，發(fā)生NBT E的心臟瓣膜定植者比例高達19％。Liu和Frishman也報道了19％的彌漫性腺癌合并NBTE。NBTE最常見于腺癌，特別是肺癌或胃腸道腺癌，但在卵巢癌、胰腺癌和膽道系統(tǒng)癌癥中亦不少見。

4、感染

免疫損傷、合并癥、黏膜表面潰瘍性病變、既往感染、營養(yǎng)狀況差、情緒緊張和精神壓力、手術和侵入性治療、放療、免疫抑制劑治療和抗菌藥物使用都是造成腫瘤患者感染高發(fā)的原因。感染性心內膜炎瓣膜贅生物脫落形成腦栓塞，可能是感染所致腦梗死的主要原因。另外，加劇的炎癥級聯(lián)反應促進動脈粥樣硬化、斑塊破裂和血栓形成，從而導致腦梗死。

5、內皮損傷

內皮損傷是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)。惡性腫瘤細胞往往具有侵襲性，腫瘤細胞與某些非特異性免疫信號分子結合，如選擇素、趨化因子及其受體，有利于腫瘤細胞入侵、遷移和黏附，從而破壞內皮細胞之間的緊密連接，成為內皮損傷的原因。腫瘤細胞可以激活機體免疫系統(tǒng)、活化免疫細胞并釋放大量炎癥因子損傷血管內皮，促進血栓形成。此外，放療和化療也可能損傷內皮細胞。腫瘤患者合并全身性感染時，會加重內皮損傷及凝血系統(tǒng)異常，促進血栓形成。

6、腫瘤相關的治療

某些腫瘤的治療手段在腦梗死發(fā)生的病理生理學機制中也起到一定的作用。

6.1 化療

化療藥物可通過損傷內皮細胞造成凝血系統(tǒng)異常導致腦梗死的發(fā)生[30]。某些特定化療藥物誘發(fā)腦梗死的風險較高，例如甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，順鉑和L-天冬酰胺酶。其中，L-天冬酰胺酶相關性腦梗死的發(fā)生風險最高。De Celis等發(fā)現(xiàn)來那度胺聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤可能造成凝血功能異常，進而導致腦梗死的發(fā)生。

6.2 內分泌治療

性激素受體廣泛分布于全身各處，性激素拮抗治療與腦梗死發(fā)生密切相關。在雌激素治療敏感的乳腺癌患者中，雌激素受體拮抗劑的使用較為普遍，然而目前各研究報道雌激素受體拮抗劑與缺血性卒中的相關性并不一致。在一項對4414例10年早期乳腺癌幸存者的研究中發(fā)現(xiàn)與腦梗死風險增加唯一相關的因素是他莫昔芬的使用。與之相反，臺灣一項針對3690例乳腺癌患者研究，平均隨訪6.9年，結果顯示服用他莫昔芬組較未服用組缺血性卒中發(fā)病率明顯減低（1.99% vs3.30%，P =0.008）。男性前列腺癌患者中，雄激素拮抗劑是十分常用的治療手段。在兩項大規(guī)模雄激素剝奪療法（Androgen deprivation therapy，ADT）治療的前列腺癌研究中發(fā)現(xiàn)這些患者罹患卒中的風險增加。Liu等進行了一項關于ADT治療的meta分析，結果顯示ADT治療后卒中發(fā)生風險增加（HR 1.129，95％CI 1.019～1.251，P =0.02），同時亞組分析中還發(fā)現(xiàn)，與單獨使用促性腺激素釋放激素激動劑相比，接受促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合口服抗雄激素治療的前列腺癌患者發(fā)生卒中的風險更低。但是，其他研究顯示ADT治療并不增加缺血性卒中發(fā)生的風險。Robinson等對前列腺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，相比內分泌治療前，內分泌治療后缺血性心臟病風險增加，但卒中風險無明顯增加（HR 1.26 vs 1.11，P =0.54）。臺灣一項前瞻性研究顯示，在接受或未接受過ADT的前列腺癌患者中，校正混雜因素后，卒中風險沒有明顯差異。韓國一項全國性研究在校正年齡因素后，也得出類似結論。

6.3 放療

放療是頭頸部腫瘤的常用治療手段，放療可加速動脈粥樣硬化，增加血管狹窄和血栓栓塞的風險，且放療后形成的斑塊更傾向于炎癥性不穩(wěn)定斑塊，破裂后可導致遠端血管栓塞。Dorresteijn等對367例<60歲接受放療的頭頸部腫瘤患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，放療后10年以上發(fā)生腦梗死的風險較高（RR 10.1，95%CI 4.4～20.0），其中，50～60歲患者發(fā)生卒中的風險（RR 4.5，95%CI 2.1～8.6）低于<50歲患者（RR 9.8，95%CI 3.2～22.9）。Hung等將560例肺癌患者分為兩組（手術聯(lián)合放療組及單純手術組），發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組腦梗死的發(fā)生率顯著高于單純手術組。兒童腫瘤幸存者腦梗死的風險與頭頸部放療呈劑量依賴相關。

6.4 侵入性治療

腫瘤患者在檢查和治療過程中侵入性操作往往不可避免。手術作為較大的有創(chuàng)性治療，可能增加腫瘤患者罹患腦梗死的風險，可能的原因包括圍術期的高凝狀態(tài)、頸部淋巴結清掃中對頸部血管的損傷、血管內栓子形成和癌栓形成，以及手術中可能出現(xiàn)的顱內低灌注等。特別是肺癌相關的手術，合并卒中的發(fā)生率可能更高，Lef kovitz等報道了一例肺切除術后瘤栓脫落導致腦梗死的病例。Yamamoto等共納入562例肺癌手術治療患者，經多因素分析發(fā)現(xiàn)，左肺上葉切除術是腦梗死發(fā)生的獨立危險因素，可能與術后左上肺靜脈殘端的血栓形成有關。Kamiya-Matsuoka等對6500例腦神經膠質瘤患者的研究顯示，有60例（0.1%）發(fā)生缺血性卒中或TIA（缺血性卒中57例，TIA 3例），其中32例（53%）發(fā)生在術后；對于缺血性卒中患者，20例（30％）發(fā)生在術后6個月內，8例（17%）發(fā)生在術前6個月內。

總之，伴隨癌癥發(fā)生率增加及癌癥患者發(fā)生卒中的比例增加，未來應更加深入地探討各種腫瘤相關腦梗死的發(fā)生率及相關機制，進一步闡明腦梗死和腫瘤等疾病間的病因網絡聯(lián)系，為腫瘤相關卒中的預防、診斷和治療提供更有力的證據。

中國卒中雜志 2021年2月

第16卷第2期

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