皮層是更高階的繼電器集成和疼痛處理區(qū)分不同的情緒和身體信號(hào)。丘腦是通往大腦皮層的門(mén)戶(hù)，丘腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)于表達(dá)疼痛必不可少。盡管在上升和下降疼痛通路中都存在多個(gè)棘上神經(jīng)上核，包括CeA，PF和導(dǎo)水管周?chē)疑≒AG）導(dǎo)致疼痛敏銳度，在單個(gè)組織損傷或抑郁狀態(tài)下如何以及哪個(gè)離散的丘腦皮質(zhì)回路確定疼痛癥狀尚不清楚。另外，丘腦是一種異質(zhì)結(jié)構(gòu)：這股與皮質(zhì)區(qū)域如PFC中，ACC解剖學(xué)的連接，島葉（IC）和所述初級(jí)和次級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)（S1和S2，分別地）。然而，確切的細(xì)胞類(lèi)型特異性組織和丘腦皮層回路因不同病因引起的疼痛的功能（或多個(gè)功能）仍然未知。研究人員使用完全弗氏佐劑（CFA）或誘導(dǎo)多余的神經(jīng)損傷（SNI））建立了組織損傷相關(guān)性異常性疼痛的小鼠模型。爪注射CFA后3天（CFA 3D）或SNI后7天（SNI 7D），小鼠的疼痛閾值顯著降低，但這些小鼠未表現(xiàn)出抑郁樣行為。

接下來(lái)，研究人員通過(guò)慢性束縛應(yīng)激（CRS）或慢性不可預(yù)測(cè)的應(yīng)激（CUS）建立了小鼠抑郁相關(guān)性異常性疼痛的模型。直到CRS后3周（CRS 3W）或CUS后10天（CUS 10D），小鼠在常規(guī)測(cè)定中均表現(xiàn)出明顯的異常性疼痛和多種抑郁樣行為。并且包含一個(gè)群居相互作用試驗(yàn)（即，在社會(huì)領(lǐng)域減少的時(shí)間），尾懸掛試驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳測(cè)試。這些行為在CRS 3W之后持續(xù)了3周，在CUS 10D之后持續(xù)了7天。

為了研究是否需要異常性疼痛的出現(xiàn)抑郁樣狀態(tài)，藥理實(shí)驗(yàn)被遞送抗抑郁帕羅西汀，其被報(bào)道以5mg每千克劑量施加在小鼠中沒(méi)有鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行。從CFA 0D或SNI 0D起連續(xù)7天服用帕羅西汀后（腹膜內(nèi)，每天），對(duì)CFA或SNI小鼠的疼痛閾值沒(méi)有影響。與之形成鮮明對(duì)比的是，從CRS 2W或CUS 3D開(kāi)始連續(xù)7天注射帕羅西汀后，小鼠在CRS 3W（補(bǔ)充圖4d–f）或CUS 10D沒(méi)有表現(xiàn)出異常性疼痛或抑郁樣行為。 此外，帕羅西汀注射后分別從CRS 3W或CUS 10D開(kāi)始，在CRS 4W或CUS 17D處，異常疼痛和抑郁樣行為得到了顯著緩解。至少，這些結(jié)果表明，在當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)范式中，慢性應(yīng)激后我們?cè)谛∈笾杏^(guān)察到的疼痛敏化需要出現(xiàn)類(lèi)似抑郁的癥狀。

研究人員進(jìn)一步解剖了PF皮質(zhì)回路。PF輸注后三周的Cre依賴(lài)性AAV-DIO-ChR2的mCherry的在CaMK2-酶Cre小鼠，mCherry的+在多個(gè)腦區(qū)域，包括S2中，ZI觀(guān)察纖維，的supramammillary核和ACC，其參與疼痛和情感，但不是S1HL。這一發(fā)現(xiàn)是有趣的，因?yàn)樵贏CC和S1呈現(xiàn)外源性刺激不同的響應(yīng)通過(guò)不同的機(jī)制處理病理性疼痛。為了確認(rèn)PF–ACC的預(yù)測(cè)，將AAV-Cre–GFP病毒注入PF，將AAV-DIO–GFP病毒注入C57小鼠的ACC。隨后，我們?cè)贏CC中觀(guān)察到了表達(dá)GFP的神經(jīng)元，它們與谷氨酸特異性抗體（?40％）和GABA特異性抗體（?50％）共定位。

綜上所述，本研究定義了不同的丘腦皮質(zhì)Glu →S1HL Glu和PF Glu →ACC GABA→Glu途徑，分別通過(guò)這些途徑從組織損傷和抑郁樣狀態(tài)產(chǎn)生疼痛。這些過(guò)程的核心是回路機(jī)制，涉及在組織損傷條件下從PO Glu神經(jīng)元向S1HL Glu神經(jīng)元的興奮增加，以及在類(lèi)似抑郁癥的條件下，PF Glu神經(jīng)元對(duì)ACC GABA-神經(jīng)元投射ACC Glu神經(jīng)元的興奮減少，從而引起疼痛行為。

參考文獻(xiàn)

1、Zhu X, Tang HD, Dong WY, et al.  Distinct thalamocortical circuits underlie allodynia induced by tissue injury and by depression-like states. Nat Neurosci. 2021 Mar 8. doi: 10.1038/s41593-021-00811-x. Epub ahead of print. PMID: 33686297.

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