一年發(fā)4篇Nature、Nature Materials，細(xì)胞外基質(zhì)軟硬度再發(fā)Nature Mate...

昵稱32772025 2021-03-19

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我們知道，細(xì)胞外基質(zhì)是細(xì)胞的土壤，其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和組成都會(huì)影響細(xì)胞的增殖與分化。目前研究最多的是關(guān)于基質(zhì)的硬度對(duì)于干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的影響。對(duì)于干細(xì)胞而言大部分集中在基質(zhì)硬度影響其分化的能力，這也是非常有意思的研究方向，前幾年再生醫(yī)學(xué)方向也進(jìn)行了許多的研究，如今年發(fā)表在Nature上的綜述，就回顧了組織和ECM的復(fù)雜機(jī)械行為，討論了ECM粘彈性對(duì)細(xì)胞的影響的最新工作，并描述了在再生醫(yī)學(xué)中使用粘彈性生物材料的潛力。

而近年來(lái)，對(duì)于腫瘤組織處的細(xì)胞外基質(zhì)的軟硬度對(duì)于腫瘤細(xì)胞的侵襲性的影響的研究，很是熱門(mén)。例如今年9月份Nature雜志上發(fā)表的研究論文，研究表明基底膜的軟化和增強(qiáng)的重塑促進(jìn)腫瘤出芽，而基底膜的變硬則促進(jìn)折疊（進(jìn)而進(jìn)行入侵體內(nèi)）。

再前些時(shí)候，2月份，Nature上還發(fā)表了一篇關(guān)于機(jī)械調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架與細(xì)胞糖酵解之間的關(guān)系。加州大學(xué)舊金山分校Valerie M. Weaver等人對(duì)此進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，說(shuō)明腫瘤通常比正常組織僵硬，并且顯示出異?？焖俚钠咸烟谴x。結(jié)果表明，這兩個(gè)特征之間的聯(lián)系涉及細(xì)胞中蛋白絲網(wǎng)絡(luò)中的張力。

此外，Nature Materials上也發(fā)表了關(guān)于ECM剛度的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)致癌驅(qū)動(dòng)因素（例如受體酪氨酸激酶（RTK）和Ras）與ECM剛性有關(guān)。

因此，先前的研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）積累伴隨實(shí)體瘤的形成，而腫瘤ECM由逐漸重組和硬化的間質(zhì)膠原組成。腫瘤纖維化會(huì)減弱治療效果，并伴有不良的患者預(yù)后。分化程度較低的腫瘤更具纖維化性，并且腫瘤纖維化預(yù)示著患者的生存狀況較差。其中，胰腺導(dǎo)管腺癌患者被堅(jiān)硬的、較厚的膠原蛋白包圍，生存期較短，而基質(zhì)最堅(jiān)硬的浸潤(rùn)性乳腺癌最具有侵略性。細(xì)胞培養(yǎng)和體內(nèi)研究為膠原組織、基質(zhì)硬度和腫瘤進(jìn)展之間的因果關(guān)系提供了證據(jù)。這些數(shù)據(jù)也強(qiáng)調(diào)了我們需要弄清腫瘤相關(guān)膠原蛋白的分子性質(zhì)和基質(zhì)硬度，以鑒定生物標(biāo)志物和抗癌治療劑。

I型間質(zhì)纖維膠原蛋白是ECM成分，可調(diào)節(jié)組織的抗拉強(qiáng)度。膠原蛋白的抗拉強(qiáng)度受兩種酶的調(diào)節(jié)：

1）賴氨酰氧化酶（LOXs），它們通過(guò)分子間共價(jià)交聯(lián)來(lái)調(diào)節(jié)新合成的膠原蛋白分子的原纖維形成；

2）賴氨酰羥化酶（LHs），它們催化賴氨酸殘基的翻譯后修飾，從而指定了交聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物的特征。

人腫瘤表達(dá)高水平的LOX和LH。而且，有研究表明調(diào)節(jié)這兩種酶可以調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，這意味著靶向膠原蛋白交聯(lián)酶具有臨床價(jià)值。但是臨床試驗(yàn)還存在脫靶效應(yīng)的影響。

此外，纖維化組織會(huì)發(fā)炎，而炎癥則促進(jìn)纖維化。腫瘤炎癥會(huì)促進(jìn)癌癥的侵襲，而預(yù)防炎癥會(huì)減少轉(zhuǎn)移并改善抗腫瘤治療。然而，目前炎癥是否通過(guò)誘導(dǎo)基質(zhì)硬化來(lái)促進(jìn)這些表型尚不清楚。

成果簡(jiǎn)介：

于此，為了探索膠原蛋白交聯(lián)在惡性腫瘤中的作用，加州大學(xué)舊金山分校Valerie M. Weaver等人開(kāi)發(fā)了一種交聯(lián)氨基酸分析（xAAA）方法，該方法能夠表征各種膠原蛋白水平范圍內(nèi)組織中特定的膠原蛋白交聯(lián)。他們分析了賴氨酰羥化酶介導(dǎo)和賴氨酰氧化酶介導(dǎo)的膠原蛋白交聯(lián)，并量化了具有最硬基質(zhì)的侵襲性人類(lèi)乳腺癌亞型中總膠原蛋白和復(fù)雜膠原蛋白交聯(lián)的最大豐度。而且，該技術(shù)揭示了在膠原蛋白濃度非常低或非常高的臨床標(biāo)本中，膠原蛋白交聯(lián)與豐度之間呈正相關(guān)。該方法確定了依賴LH2的羥賴氨酸醛（Hylald）衍生的膠原交聯(lián)子集（HLCC）對(duì)于組織的機(jī)械強(qiáng)度至關(guān)重要。成果發(fā)表在Nature Materials上。

具有最硬基質(zhì)的侵襲性人類(lèi)乳腺癌具有最大數(shù)量的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校@些巨噬細(xì)胞的治療性削弱能減少了轉(zhuǎn)移，還能減少膠原交聯(lián)和間質(zhì)硬化。交聯(lián)酶賴氨酰氧化酶的上皮靶向表達(dá)對(duì)PyMT乳腺腫瘤中的膠原交聯(lián)沒(méi)有影響，而靶向基質(zhì)細(xì)胞則有影響。

數(shù)據(jù)顯示，在惡性腫瘤的早期，膠原交聯(lián)酶和膠原交聯(lián)的表達(dá)增加，同時(shí)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞積聚。這可以解釋為什么迄今為止針對(duì)晚期腫瘤中的LOX和LOXL2的治療藥物未能延長(zhǎng)乳腺癌患者的生存期。此外，對(duì)一組乳腺癌患者進(jìn)行活檢的免疫組織化學(xué)分析表明，賴氨酰羥化酶2的基質(zhì)表達(dá)與疾病特異性死亡率顯著相關(guān)。

圖|羥賴氨酸膠原蛋白交聯(lián)的豐度與人類(lèi)乳腺癌的侵襲有關(guān)

在已建立的浸潤(rùn)性腫瘤中，基質(zhì)可能含有高水平的交聯(lián)膠原蛋白，因此盡管這些試劑可防止進(jìn)一步的膠原蛋白交聯(lián)活性，但它們無(wú)法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在于組織中的交聯(lián)鍵或膠原蛋白修飾。取而代之的是，基質(zhì)LH2的可檢測(cè)增加可能提供疾病侵襲的早期預(yù)后標(biāo)志物，可以為干預(yù)措施和治療策略提供依據(jù)。

圖|基質(zhì)衍生的LOX調(diào)節(jié)膠原蛋白的交聯(lián)和硬化

小結(jié)：

總而言之，研究表明，基質(zhì)LH2是乳腺癌生存率的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)，這些發(fā)現(xiàn)將組織炎癥、基質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的膠原交聯(lián)和硬化與腫瘤侵襲性聯(lián)系起來(lái)，并確定賴氨酰羥化酶2作為基質(zhì)生物標(biāo)志物。確實(shí)，結(jié)果表明，LH2衍生的膠原交聯(lián)不僅是TN乳腺癌基質(zhì)硬度的獨(dú)特特征，而且可以預(yù)測(cè)DMFS。未來(lái)需要使用實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行研究，以確認(rèn)基質(zhì)LH2，腫瘤侵襲性和轉(zhuǎn)移之間是否存在因果關(guān)系。無(wú)論如何，這些發(fā)現(xiàn)暗示著膠原蛋白交聯(lián)的特征而不僅僅是交聯(lián)的豐度，可能會(huì)在調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲性起關(guān)鍵作用。

參考文獻(xiàn)：

Maller, O., et al. Tumour-associated macrophages drive stromal cell-dependent collagen crosslinking and stiffening to promote breast cancer aggression. Nat. Mater. (2020).

https:///10.1038/s41563-020-00849-5

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