“自身免疫性肝病”專欄由肝膽相照^?-肝膽病在線公共服務平臺主辦，佑安肝病感染病?？漆t(yī)療聯盟自身免疫肝病專業(yè)委員會閆惠平教授任總編輯，劉燕敏主任、徐斌主任任執(zhí)行編輯，黃春洋博士、張海萍博士任秘書，撰稿或簡評專家以北京佑安醫(yī)院和佑安醫(yī)療聯盟自免肝病專委會成員為主。

專欄聚焦自身免疫性肝病領域的國內外最新學術進展，旨在推廣普及自身免疫性肝病的診斷治療經驗、介紹國內外學術研究進展，為肝病醫(yī)生提供一個學術交流、臨床借鑒與互相切磋的平臺，提高相關疾病診療水平。

本期“自身免疫性肝病”專欄，我們特別邀請首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院劉燕敏教授對急性重癥自身免疫性肝炎的診斷與治療要點進行梳理，以幫助臨床醫(yī)生拓寬知識面，提高臨床思維能力。

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis AIH） 是一種免疫介導的炎癥性肝病，病因不明，影響到所有年齡、性別和種族。AIH的臨床表現多樣，一般表現為慢性、隱匿起病，但也可表現為急性發(fā)作，部分表現急性重癥，甚至可引起肝衰竭。以血清自身抗體陽性、高IgG血癥、肝組織學上存在界面性肝炎為特點，激素加免疫抑制劑治療有效。自身免疫性肝炎主要是根據國際自身免疫性肝炎小組提出的兩個積分系統進行診斷：1999年修訂AIH綜合診斷積分系統和2008年AIH簡化診斷積分系統。

急性重癥AIH（AS-AIH）是AIH一種類型，屬于重癥，是介于急性AIH和急性肝衰竭之間的一種狀態(tài)，早期診斷，及時治療非常重要，治療有效可能避免肝移植。

近來美國肝病研究協會（AASLD）關于自身免疫性肝炎成人及兒童診治指南給出了AS-AIH的概念：黃疸、1.5＜INR＜2、無肝性腦病、既往無肝病史。其不同于急性AIH和急性AIH伴肝衰竭。急性AIH主要指急性黃疸型、凝血功能正常、無肝性腦病；急性重癥AIH伴肝衰竭：INR≥２、發(fā)病26周內出現肝性腦病、既往無肝病史。這三個概念我們應當明確把握和區(qū)分。

早期診斷AS-AIH非常重要，因為大部分患者可能發(fā)展至肝衰竭，Yeoman等學者報道了32例AS-AIH患者，定義為在無慢性肝病的情況下出現INR≥1.5的急性表現。在該隊列中，22/32（69%）AS-AIH患者發(fā)生ALF。這一發(fā)現在法國的一項研究中得到了證實，該研究使用相同的標準來定義AS-AIH，其中10/17（59%）的患者發(fā)生ALF。

首先看自身免疫性肝炎的治療：

一線治療：激素±免疫抑制劑，AASLD建議將布地奈德和硫唑嘌呤或潑尼松/潑尼松龍和硫唑嘌呤作為起始一線治療藥物；

二線治療：對于一線藥物治療失敗、不完全應答或不耐受的AIH兒童或成人患者，AASLD建議使用MMF或他克莫司達到并維持生化緩解。

治療路線圖如下：

對于AIH伴肝硬化患者，治療與上述有兩點不同，一是不推薦用布地奈德，二是硫唑嘌呤不推薦用于失代償期肝硬化。

關于AS-AIH患者應用激素治療是否有益一直是臨床討論的焦點，主要是激素治療獲益及風險之間利弊評估，應用激素治療有效者可避免肝移植，但也可出現繼發(fā)感染及可能延遲肝移植導致死亡風險等。來自英國Yeoman等研究顯示：糖皮質激素在改變(AS-AIH)預后中有作用，32名急性重癥AIH患者，23名患者用糖皮質激素治療，其中10名患者（48%）需要肝移植（LT），所有9名未應用激素治療的患者均需肝移植(p=0.01)，激素治療患者中2例已發(fā)生肝性腦病患者，病情好轉，避免了肝移植手術；另一項來自法國多中心研究顯示：預測激素治療失敗的最強影響因素是肝性腦病，其他預測因素包括7天內INR、血小板計數、膽紅素改善情況。

AASLD指南中綜合多項研究顯示糖皮質激素治療（通常是強的松或強的松龍單獨治療，成人每天0.5-1毫克/公斤，兒童每天高達2毫克/公斤）在20%-100%的AS-AIH患者中是有效的，并且不增加膿毒癥；如果治療后任何反映肝臟炎癥或功能的實驗室指標沒有改善，特別是高膽紅素血癥，或出現任何臨床惡化的證據，或出現肝性腦病，應立即考慮肝移植；成功管理急性重癥AIH的關鍵是迅速放棄無效治療（在1-2周內取決于臨床狀況和治療反應），并立即考慮肝移植治療。

AASLD指南推薦治療AS-AIH方案如下：AS-AIH患者應接受潑尼松或潑尼松龍單獨試驗性治療，患者如果在糖皮質激素治療1-2周內實驗室檢查沒有改善或出現臨床惡化，則應進行肝移植評估，而AIH合并ALF患者應直接進行肝移植評估，以下是其路線圖。

根據AASLD指南推薦，AS-AIH治療方案不同于常規(guī)AIH治療方案，不同點為：

1、AS-AIH患者免疫誘導期治療只推薦應用潑尼松，不推薦布地奈德和硫唑嘌呤；

2、潑尼松龍劑量加大：成人至60mg/g，兒童2mg/kg/d，可靜脈使用；

3、實驗室檢查縮短至12-24/h；

4、生化應答評估時間為7-14天內，如生化應答表明膽汁淤積好轉后考慮使用硫唑嘌呤，此階段每1-2周進行實驗室檢查；對無生化應答者啟動肝移植評估；

5、治療期間發(fā)生肝性腦病，緊急進行肝移植評估；

6、在維持治療中建議不停止免疫抑制劑治療。

在潑尼松和潑尼松龍的使用方面，我們建議盡量使用潑尼松龍，減少潑尼松在肝臟轉化為潑尼松龍的步驟，以減少肝臟負擔。前面誘導期最好靜脈應用激素甲基潑尼松龍。另外，激素治療中必須警惕發(fā)生感染的風險，有研究顯示可合理使用預防性抗生素和抗真菌藥物。臨床需要根據具體情況具體對待，我們建議注意密切監(jiān)測感染相關指標。

治療自身免疫性肝炎，包括急性重癥AIH，我們中心借鑒抗病毒治療理念，遵照以診斷指導治療（Diagnosis guidance treatment，DGT），以應答指導治療（Response guidance treatment,RGT）；以耐受指導治療（Intolerance guidance treatment,IGT）及以預后指導治療（Prognosis guidance treatment, PGT ）（DRIP）的原則：

1.以診斷指導治療：及時診斷非常重要，只有早診才能早治，我們的體會是，選擇治療時機非常重要，即一經明確診斷，盡早盡快治療；AS-AIH需與慢性AIH急性發(fā)作鑒別，需與急性自身免疫樣藥物肝損傷相鑒別，因自身免疫樣藥物肝損傷需及時停用可疑藥物，如無激素禁忌癥也可考慮按上述治療，只是以后可以停用激素。

2.以應答指導治療：治療分為誘導治療和維持治療兩個階段，誘導治療期需按指南建議結合患者具體病情檢查相關指標（如肝功，免疫球蛋白，重癥包括凝血、是否有感染和肝性腦病等），根據是否發(fā)生生化應答調整治療方案，維持期可延長復查時間。此階段患者依從性更重要，要注意是否有復發(fā)跡象，及時調整免疫抑制劑治療方案。

3.以耐受指導治療：雖然指南給我們推薦了用藥首選和種類，但患者之間存在個體差異，對激素和免疫抑制劑耐受程度不同，所以治療前需充分評估，治療中特別是初始第一月需密切觀察。我們臨床中觀察到，相同劑量激素，不同患者耐受程度不同，要注意繼發(fā)感染的風險。硫唑嘌呤（AZA）用藥前需檢測檢查巰基嘌呤甲基轉移酶（TPMT），用藥開始后每周查血常規(guī)，連續(xù)4周。我們臨床中曾遇到兩例患者，雖TPMT檢測活性無異常，但出現骨髓抑制，2例患者均伴嚴重脫發(fā)，所幸及早發(fā)現，及時停藥。

4.以預后指導治療：我國自身免疫性肝炎診斷和治療共識（2015）中指出：預后不佳的危險因素主要包括診斷時已有肝硬化和治療后未能獲得生化緩解。我國的研究顯示，合并其他系統自身免疫性疾病、肝內膽管損傷和診斷時MELD分數較高者與治療應答和預后不佳有關。對于治療前可能存在預后不佳因素患者，激素減量和準備停藥時要特別謹慎，如有條件準備停藥時需行肝組織活檢。對于AS-AIH，即使達到生化應答，激素減量也要謹慎，治療需長期維持，不推薦停止免疫抑制劑治療，如治療中出現肝性腦病，如有條件可聯系肝移植。

總之，AS-AIH早期診斷識別至關重要，一經診斷應及早給予激素治療，治療過程中密切監(jiān)測，根據生化反應指導進一步治療方案的選擇。藥物選擇不同于一般AIH，內科治療有效后長期維持治療，不推薦停用免疫抑制劑；無生化應答或出現肝性腦病，預后差者，如有條件，建議及時肝移植。