發(fā)展到2020年的癌癥免疫治療，成就和意義已經(jīng)不需要奇點糕再去概括了，諾貝爾獎的榮耀就是最好的光環(huán)。但不可否認的是，免疫治療對許多癌癥的療效還不夠理想，使用仍然受到許多瓶頸的制約。

免疫治療繼續(xù)發(fā)展，就要攻克這些難關(guān)。原基因泰克免疫治療負責(zé)人Daniel Chen和Foundation Medicine的首席科學(xué)官Priti Hegde，2020年初共同撰寫了一篇發(fā)表在《免疫學(xué)》（Immunity）上的文章，定義了“癌癥免疫治療的十大挑戰(zhàn)”[1]。

這十大挑戰(zhàn)覆蓋面很廣，涉及了免疫聯(lián)合治療、生物標志物、療效評價終點等當(dāng)前的研究熱點和疑難點，但占據(jù)篇幅最多的，還是免疫微環(huán)境中影響癌癥免疫的主導(dǎo)因素，以及器官特異性免疫環(huán)境（Immune Contexture）這兩大挑戰(zhàn)。

對免疫治療比較熟悉的讀者們應(yīng)該清楚，同一種免疫檢查點抑制劑，治療不同癌癥的效果可能差異很大，就算都是二線治療，非小細胞肺癌（NSCLC）和膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗結(jié)果也截然相反，這就與器官特異性免疫環(huán)境密切相關(guān)[2]。

不同器官腫瘤的免疫情況差異巨大，這里只是幾個例子

（圖片來源：Nature Reviews Cancer）

因此Daniel Chen在2017年提出，在免疫治療時代可把人體的全部癌癥按照抗腫瘤免疫應(yīng)答狀況，也就是免疫表型劃分為三種：炎癥型（Inflamed）、排除型（Immune-excluded）和沙漠型（Immune Desert）[3]。

三種免疫表型癌癥的特點，從名稱也能略知一二，免疫特征和微環(huán)境中影響免疫的主導(dǎo)因素截然不同，那么破解免疫治療瓶頸的手段自然也有差別，下面奇點糕就來逐個說說吧。

炎癥型癌癥一般是指癌細胞PD-L1表達水平高，且腫瘤內(nèi)浸潤的免疫細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）較多的腫瘤，就像下面這張漫畫里一樣，免疫細胞已經(jīng)沖進腫瘤，與癌細胞展開激戰(zhàn)。

能沖進去就有希望

因此炎癥型腫瘤有時也被稱為“熱腫瘤”，比較典型的例子就是NSCLC、存在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）的結(jié)直腸癌和膀胱癌，這些腫瘤往往腫瘤突變負荷（TMB）也高，例如下圖左邊的MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌，癌細胞本身表達PD-L1，腫瘤內(nèi)也有較多TILs浸潤。

免疫單藥治療MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌，近期也取得了突破

（圖片來源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）

但在KEYNOTE-042、IMpower110等PD-1/L1抑制劑單藥一線治療NSCLC的試驗中，能實現(xiàn)生存獲益的主要還是PD-L1高表達（≥50%）的患者，而即便在高表達亞組，治療的客觀緩解率（ORR）也只有40%左右，并不算高。

所以對炎癥型腫瘤的認識需要進一步深入，才能再接再厲放大治療獲益。比如最早研究認為，PD-L1高表達+TILs充分浸潤，免疫治療療效就會好，但后來有研究顯示，可能需要區(qū)分腫瘤微環(huán)境中高表達的PD-L1，是來自免疫細胞還是癌細胞。

PD-L1如果來自免疫細胞（IC），那么腫瘤微環(huán)境中往往有更多TILs，尤其是CD8+T細胞，而且TILs在腫瘤內(nèi)、腫瘤與基質(zhì)的交界面及基質(zhì)內(nèi)都較多，從而為免疫治療創(chuàng)造了較好的應(yīng)答條件，患者可能對PD-1/L1抑制劑的治療應(yīng)答較好，而PD-L1來自癌細胞（TC）的腫瘤，TILs則大多浸潤在腫瘤周圍的基質(zhì)[4]。

免疫細胞高表達PD-L1（IC3）和癌細胞高表達PD-L1（TC3），對免疫細胞分布的影響

（圖片來源：PNAS）

各種與效應(yīng)T細胞作用有關(guān)的基因表達，在IC3/TC3腫瘤中也有明顯差異

（圖片來源：PNAS）

免疫細胞浸潤較多的腫瘤，PD-1/L1抑制劑的療效卻不算好，說明T細胞的戰(zhàn)斗力沒能被充分調(diào)動起來，這可能與T細胞的耗竭有關(guān)。奇點糕們此前提到的免疫檢查點“新秀”TIGIT，就參與了CD8+T細胞的耗竭[5]。

聯(lián)合使用TIGIT抑制劑和PD-L1抑制劑，就成為了一種治療新思路。今年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布的CITYSCAPE研究，使用TIGIT抑制劑Tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗，治療PD-L1陽性NSCLC取得了較好的初步結(jié)果。

其中對PD-L1 TPS≥50%患者亞組的探索性分析顯示，Tiragolumab+阿替利珠單抗組和安慰劑+阿替利珠單抗組的中位無進展生存期（PFS）分別為未達到和4.11個月（HR=0.30），兩組的ORR分別為66%和24%，聯(lián)合治療實現(xiàn)了好上加好[6]。

在PD-L1高表達亞組，療效差異一目了然

（圖片來源：ClinicalCareOptions.com）

說完炎癥型腫瘤的進展，接下來就得講講免疫治療的一大難題——排除型腫瘤了。從定義上來說，排除型腫瘤是指腫瘤間質(zhì)有大量T細胞，但這些T細胞由于抑制性較強的微環(huán)境，無法穿透間質(zhì)浸潤腫瘤，就好像腫瘤外有著一圈“護城河”。

沖不進去就很麻煩

T細胞無法接近癌細胞，殺傷就無從談起了。而從數(shù)量和種類上說，排除型腫瘤要比炎癥型多得多[7]，這可能就解釋了免疫治療單獨使用時，治療很多實體癌癥ORR都在10-20%的水平，療效仍然有較大的局限性。

排除型腫瘤一般以TGF-β高表達、存在髓系炎癥和腫瘤新生血管為微環(huán)境特征，雖然關(guān)于它們的“護城河”如何形成，T細胞難以浸潤是被哪些機制所限制，目前還是眾說紛紜，但已有很多研究提示了一些可能的線索。

就拿高表達的TGF-β來說，已有多篇登上《自然》的研究證實，它會抑制腫瘤微環(huán)境中CD8+T細胞、樹突細胞、NK細胞等多種抗腫瘤免疫中關(guān)鍵性免疫細胞的活性，同時促進調(diào)節(jié)性T細胞的作用，從而使整個免疫微環(huán)境轉(zhuǎn)向抑制性[8-9]。

比如在一項研究中，TGF-β就會抑制對抗癌有作用的2型免疫反應(yīng)

（圖片來源：Nature）

更要命的還是TGF-β對各種免疫細胞的影響，打壓有益的，提拔有害的

（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）

2018年的一項研究顯示，在阿替利珠單抗用于排除型腫瘤時，TGF-β在治療后病情進展（PD）或疾病穩(wěn)定（SD），即未達客觀緩解的患者中表達更高[10]。因此TGF-β就成了治療排除型腫瘤的熱門位點，已有不少藥物進入臨床階段[11]。

TGF-β在排除型腫瘤中的表達水平，與應(yīng)答情況有明顯關(guān)聯(lián)

（圖片來源：Nature）

例如今年10月份發(fā)表在《自然》上的一項研究，采用靶向CD4和TGF-β的雙特異性抗體4T-Trap取得了較好的療效，而且加上靶向VEGF的抗血管生成藥物，還有望進一步提升效果。

4T-Trap+VEGF-Trap效果很強悍

（圖片來源：Nature）

另一種同時靶向PD-L1和TGF-β的雙特異性抗體Bintrafusp alfa（M7824），在早期臨床試驗中二線治療PD-L1陽性NSCLC的ORR達到36%，治療PD-L1高表達（CPS≥80%）的7例患者更是有6例實現(xiàn)緩解，中位PFS則達到15.2個月[12]。

目前Bintrafusp alfa已經(jīng)進入臨床III期試驗階段，而且試驗還是頭對頭設(shè)計，Bintrafusp alfa將與帕博利珠單抗比拼一線治療PD-L1高表達NSCLC的療效，結(jié)果也值得高度關(guān)注。

最后一種免疫表型，就是讓腫瘤免疫學(xué)家們最為頭疼的沙漠型腫瘤了。雖然和排除型腫瘤一樣都是冷腫瘤，但沙漠型腫瘤連間質(zhì)中都缺少T細胞和免疫細胞的浸潤，是寸草不生、名副其實的“免疫沙漠”。

不用進了，直接投降……

小細胞肺癌（SCLC）、膠質(zhì)母細胞瘤兩大治療難度極高的實體瘤，以及前列腺癌、激素受體陽性乳腺癌和一些兒童腫瘤，免疫微環(huán)境的沙漠型比例最高，其中只有SCLC的免疫+化療一線治療取得成功，但患者中位總生存期（OS）也只延長了2-3個月。

沙漠型腫瘤缺乏T細胞等免疫細胞的浸潤，可能與多種機制有關(guān)，如T細胞無法致敏（T Cell Priming）、抗原提呈機制缺陷、癌細胞表面MHC-I類抗原表達水平低、腫瘤微環(huán)境的代謝特點對T細胞“不友好”、存在B7-H4等免疫抑制分子[13]。

比如奇點糕們此前介紹過，胰腺癌可以“我吃我自己”，通過自噬消除表面MHC-I類抗原，讓免疫細胞失去目標，從而導(dǎo)致免疫治療的耐藥，MHC-I類抗原的缺失，也是SCLC等沙漠型腫瘤的重要免疫逃逸機制。

但癌細胞如果用這一招實現(xiàn)耐藥，卻會釋放NK細胞的戰(zhàn)斗力，因為MHC-I類分子也是NK細胞表面抑制性受體的配體，MHC-I類抗原減少就能讓NK細胞松綁[14]。不過直接利用NK細胞抗癌的過繼性細胞療法等嘗試，由于應(yīng)用難度大，目前基本還在試驗階段，因此短期內(nèi)還是要圍繞著免疫檢查點抑制劑做文章。

癌細胞缺少了MHC-I類抗原，就不能像正常細胞一樣逃過NK細胞的殺傷

（圖片來源：Nature Reviews Cancer）

比如2018年中科大團隊的一項研究顯示，此前提到的TIGIT同樣參與了NK細胞的耗竭，抑制TIGIT不僅能增強NK細胞的抗癌能力，還能同時讓更多的CD8+T細胞被激活，起到一箭雙雕的作用，從而增強PD-L1抑制劑的療效[15]。

因此在治療SCLC的IMpower133研究阿替利珠單抗+化療成功方案基礎(chǔ)上，加用TIGIT抑制劑Tiragolumab進行聯(lián)合一線治療的臨床III期SKYSCRAPER-02研究，也已經(jīng)在2020年啟動了，結(jié)果同樣非常值得期待。

對三種免疫表型截然不同的腫瘤，多種免疫治療進一步探索的嘗試，正在經(jīng)歷臨床研究的考驗。即使是在NSCLC這種免疫治療已經(jīng)成功，帶來治療格局大變革的癌癥中，也還有許多未解之謎需要破解。比如同樣的免疫檢查點，在自身免疫疾病與癌癥當(dāng)中可能作用截然相反，就非常值得去進一步探究原因。

自身免疫與癌癥之間，或許也是“陰陽相生”

（圖片來源：Cell Research）

免疫治療能夠成為當(dāng)前抗癌的最大熱點，正因它對癌癥發(fā)生與抗癌，有著更宏觀的理解。希望未來的各種新藥新療法，能夠真正讓人體免疫系統(tǒng)區(qū)分并清除各種自我和非我，“窮其道者，歸處亦同”，相信每一種免疫治療會殊途同歸。

感謝“羅醫(yī)肺凡”團隊對本文寫作的大力支持

參考資料：

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2.Salmon H, Remark R, Gnjatic S, et al. Host tissue determinants of tumour immunity[J]. Nature Reviews Cancer, 2019, 19(4): 215-227.

3.Chen D S, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point[J]. Nature, 2017, 541(7637): 321-330.

4.Kowanetz M, Zou W, Gettinger S N, et al. Differential regulation of PD-L1 expression by immune and tumor cells in NSCLC and the response to treatment with atezolizumab (anti–PD-L1)[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018, 115(43): E10119-E10126.

5.Kong Y, Zhu L, Schell T D, et al. T-cell immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) associates with CD8+ T-cell exhaustion and poor clinical outcome in AML patients[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(12): 3057-3066.

6.Rodriguez-Abreu D, Johnson ML, Hussein MA, et al. Primary analysis of a randomized, double-blind, phase II study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 9503.

7.Pai S I, Cesano A, Marincola F M. The Paradox of Cancer Immune Exclusion: Immune Oncology Next Frontier[M]//Tumor Microenvironment. Springer, Cham, 2020: 173-195.

8.Liu M, Kuo F, Capistrano K J, et al. TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer[J]. Nature, 2020, 587(7832): 115-120.

9.Derynck R, Turley S J, Akhurst R J. TGFβ biology in cancer progression and immunotherapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2020.

10.Mariathasan S, Turley S J, Nickles D, et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells[J]. Nature, 2018, 554(7693): 544-548.

11.de Olza M O, Rodrigo B N, Zimmermann S, et al. Turning up the heat on non-immunoreactive tumours: opportunities for clinical development[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(9): e419-e430.

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